使用经修饰的PBMC和免疫缀合物的组合疗法制造技术

本申请提供用于刺激个体的免疫应答的方法，所述方法包括施用有核细胞(例如PBMC)的组合物联合施用包含变体IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用经修饰的PBMC和免疫缀合物的组合疗法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请案主张于2020年5月11日提出申请的美国临时申请案第63/023,193号、于2020年10月23日提出申请的美国临时申请案第63/105,135号的优先权权益，这些申请案各自以全文引用的方式并入本文中。
[0003]以ASCII文本文件形式提交序列表
[0004]以下ASCII文本申请件上的提交内容全文以引用方式并入本申请：序列表的计算器可读形式(CRF)(文件名：202902000140SEQLIST.TXT，记录日期：2021年5月6日，大小：72.6KB)。

技术介绍

[0005]免疫疗法可分为两种主要类型的干预，即被动干预或主动干预。被动方案包括施用预先活化和/或经工程化改造的细胞、疾病特异性治疗抗体和/或细胞因子。主动免疫疗法策略旨在刺激体内免疫系统效应子功能。现有几种主动方案包括采用疾病相关的肽、裂解物或同种异体全细胞的疫苗接种策略、输注作为肿瘤抗原递送的载体的自体DC和输注免疫检查点调节剂。参见Papaioannou,Nikos本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于刺激个体的免疫应答的方法，所述方法包括a)向个体施用有效量的包含有核细胞的组合物，其中所述有核细胞包含外源性抗原；以及b)向所述个体施用有效量的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含突变IL
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2多肽和第二多肽，其中所述突变IL
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2多肽为包含氨基酸取代F42A、Y45A和L72G(相对于人IL
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2序列SEQ ID NO:19编号)的人IL
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2分子，并且其中所述第二多肽能够与T细胞、肿瘤细胞或肿瘤细胞环境特异性结合。2.一种用于刺激个体的对肿瘤抗原的免疫应答的方法，所述方法包括a)向个体施用有效量的包含有核细胞的组合物，其中所述有核细胞包含外源性肿瘤抗原；以及b)向所述个体施用有效量的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含突变IL
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2多肽和第二多肽，其中所述突变IL
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2多肽为包含氨基酸取代F42A、Y45A和L72G(相对于人IL
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2序列SEQ ID NO:19编号)的人IL
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2分子，并且其中所述第二多肽能够与T细胞、肿瘤细胞或肿瘤细胞环境特异性结合。3.一种用于增强基于有核细胞的免疫疗法的方法，所述方法包括施用有效量的免疫缀合物联合所述基于有核细胞的免疫疗法，其中所述免疫缀合物包含突变IL
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2多肽和第二多肽，其中所述突变IL
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2多肽为包含氨基酸取代F42A、Y45A和L72G(相对于人IL
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2序列SEQID NO:19编号)的人IL
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2分子，并且其中所述第二多肽能够与T细胞、肿瘤细胞或肿瘤细胞环境特异性结合。4.一种用于治疗个体的疾病的方法，所述方法包括a)向个体施用有效量的包含有核细胞的组合物，其中所述有核细胞包含与所述疾病相关的外源性抗原；以及b)向所述个体施用有效量的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含突变IL
‑
2多肽和第二多肽，其中所述突变IL
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2多肽为包含氨基酸取代F42A、Y45A和L72G(相对于人IL
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2序列SEQ ID NO:19编号)的人IL
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2分子，并且其中所述第二多肽能够与T细胞、肿瘤细胞或肿瘤细胞环境特异性结合。5.一种为有需要的个体接种疫苗的方法，所述方法包括a)向个体施用有效量的包含有核细胞的组合物，其中所述有核细胞包含外源性抗原；以及b)向所述个体施用有效量的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含突变IL
‑
2多肽和第二多肽，其中所述突变IL
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2多肽为包含氨基酸取代F42A、Y45A和L72G(相对于人IL
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2序列SEQ ID NO:19编号)的人IL
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2分子，并且其中所述第二多肽能够与T细胞、肿瘤细胞或肿瘤细胞环境特异性结合。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述个体患有对疫苗接种有反应的疾病。7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其中所述疾病为癌症、感染性疾病或病毒相关疾病。8.一种用于减少个体的肿瘤生长的方法，所述方法包括a)向个体施用有效量的包含有核细胞的组合物，其中所述有核细胞包含外源性肿瘤抗原；以及
b)向所述个体施用有效量的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含突变IL
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2多肽和第二多肽，其中所述突变IL
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2多肽为包含氨基酸取代F42A、Y45A和L72G(相对于人IL
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2序列SEQ ID NO:19编号)的人IL
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2分子，并且其中所述第二多肽能够与T细胞、肿瘤细胞或肿瘤细胞环境特异性结合。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述第二多肽结合T细胞。10.根据权利要求11所述的方法，其中所述第二多肽结合所述T细胞上表达的PD
‑
1。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述第二多肽为特异性结合PD
‑
1的抗原结合部分。12.根据权利要求11所述的方法，其中抗PD
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1抗原结合部分包含(a)重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含：HVR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；HVR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；HVR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；和FR
‑
H3，其包含在根据Kabat编号的位置71至73处的SEQ ID NO:7的氨基酸序列；所述轻链可变区包含：HVR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；HVR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和HVR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；或(b)重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含：HVR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；HVR
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H2，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；和HVR
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H3，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；所述轻链可变区包含：HVR
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L1，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；HVR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列；和HVR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗原结合部分包含：(a)重链可变区(VH)，其包含与SEQ ID NO:14的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；和(b)轻链可变区(VL)，其包含与选自由以下项组成的组的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18。14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗原结合部分包含：(a)重链可变区(VH)，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列；和(b)轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18的氨基酸序列。15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗原结合部分包含：(a)重链可变区(VH)，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列；和(b)轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列。16.根据权利要求11至15中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物包含：含有与SEQ ID NO:22的序列至少约80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；含有与SEQ ID NO:24的序列至少约80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；和含有与SEQ ID NO:25的序列至少约80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽。17.根据权利要求11至16中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物包含SEQ ID NO:22的多肽序列、SEQ ID NO:24的多肽序列和SEQ ID NO:25的两个多肽序列。18.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述第二多肽特异性结合存在于肿瘤细胞上或肿瘤细胞环境中的靶抗原。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述靶抗原选自由以下项组成的组：成纤维细胞活化蛋白(FAP)、腱生蛋白C的A1结构域(TNCA1)、腱生蛋白C的A2结构域(TNC A2)、纤连蛋白的额外结构域B(EDB)、癌胚抗原(CEA)和黑素瘤相关硫酸软骨素蛋白多糖(MCSP)。20.根据权利要求1至8和18至19中任一项所述的方法，其中所述第二多肽结合FAP。21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述第二多肽为特异性结合FAP的抗原结合部分。22.根据权利要求21所述的方法，其中特异性结合FAP的所述抗原结合部分包含：(i)SEQ ID NO:29的重链可变区序列和SEQ ID NO:28的轻链可变区序列；(ii)SEQ ID NO:31的重链可变区序列和SEQ ID NO:30的轻链可变区序列；(iii)SEQ ID NO:33的重链可变区序列和SEQ ID NO:32的轻链可变区序列；(iv)SEQ ID NO:35的重链可变区序列和SEQ ID NO:34的轻链可变区序列；或(v)SEQ ID NO:37的重链可变区序列和SEQ ID NO:36的轻链可变区序列。23.根据权利要求21或22所述的方法，其中特异性结合FAP的所述抗原结合部分包含：(i)与SEQ ID NO:42至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列，与SEQ ID NO:43至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列，和与SEQ ID NO:41至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列；(ii)与SEQ ID NO:38至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列，与SEQ ID NO:39至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列，和与SEQ ID NO:231至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列；或(iii)与SEQ ID NO:44至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列，与SEQ ID NO:45至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列，和与SEQ ID NO:41至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列。24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中特异性结合FAP的抗原结合部分包含SEQ ID NO:33的重链可变区序列和SEQ ID NO:32的轻链可变区序列。25.根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物包含SEQ ID NO:38的多肽序列、SEQ ID NO:39的多肽序列和SEQ ID NO:40的多肽序列。26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述突变IL
‑
2多肽进一步包含氨基酸取代T3A和/或氨基酸取代C125A。27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述突变IL
‑
2多肽包含与SEQ ID NO:20的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述突变IL
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2多肽各自与野生型IL
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2多肽相比，表现出对高亲和力IL
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2受体的降低的亲和力以及对中等亲和力IL
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2受体的基本上相似的亲和力。28.根据权利要求1至27中任一项所述的免疫缀合物，其中所述突变IL
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2多肽包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列。29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述有核细胞为免疫细胞。30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述有核细胞为多个外周血单核细胞(PBMC)。31.根据权利要求30所述的方法，其中多个PBMC包含T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞、
树突状细胞或NK
‑
T细胞中的两种或更多种。32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述有核细胞为T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞、树突状细胞和/或NK
‑
T细胞中的一种或多种。33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中将所述外源性抗原经胞内递送至所述有核细胞。34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述外源性抗原为疾病相关抗原。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述疾病相关抗原为癌症抗原、感染性疾病抗原或病毒相关疾病抗原。36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述外源性抗原为人乳头瘤病毒(HPV)抗原。37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述组合物进一步包含佐剂。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述佐剂为CpG寡脱氧核苷酸(ODN)、LPS、IFN
‑
α、STING激动剂、RIG
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I激动剂、聚肌胞苷酸、R837、R848、TLR3激动剂、TLR4激动剂或TLR 9激动剂。39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中包含所述外源性抗原的所述有核细胞通过包含以下步骤的方法来制备：a)使包含输入有核细胞的细胞悬液穿过细胞变形收缩物，其中所述收缩物的直径为所述悬液中所述输入有核细胞的直径的函数，从而使所述输入有核细胞具有足够大的扰动以使所述外源性抗原穿过而形成经扰动的输入有核细胞；b)将所述经扰动的输入有核细胞与所述外源性抗原一起孵育足够长的时间，以使所述外源性抗原进入所述经扰动的输入有核细胞，从而生成包含所述外源性抗原的有核细胞。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述收缩物的宽度为所述输入有核细胞的平均直径的约10％至约99％。41.根据权利要求39或40所述的方法，其中所述收缩物的宽度为约4.2μm至约6μm。42.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其中所述收缩物的宽度为约4.2μm至约4.8μm。43.根据权利要求39至42中任一项所述的方法，其中所述收缩物的宽度为约4.5μm。44.根据权利要求39至43中任一项所述的方法，其中使包含多个输入有核细胞的所述细胞悬液穿过多个收缩物，其中所述多个收缩物串联和/或并联布置。45.根据权利要求39至44中任一项所述的方法，其中在所述经扰动的输入有核细胞与所述外源性抗原一起孵育后，所述外源性抗原存在于至少约70％的所述有核细胞中。46.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，其中所述有核细胞经佐剂调节以形成经调节的细胞。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述有核细胞与所述佐剂一起孵育约1小时至约24小时、约2小时至约10小时、约3小时至约6小时、或约4小时以对所述细胞进行调节。48.根据权利要求46或47所述的方法，其中在将所述外源性抗原引入所述有核细胞中之前或之后调节所述有核细胞。49.根据权利要求46至48中任一项所述的方法，其中所述佐剂为CpG寡脱氧核苷酸(ODN)、LPS、IFN
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α、STING激动剂、RIG
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I激动剂、聚肌胞苷酸、R837、R848、TLR3激动剂、TLR4
激动剂或TLR9激动剂。50.根据权利要求46至49中任一项所述的方法，其中所述佐剂为CpG寡脱氧核苷酸(ODN)。51.根据权利要求46至50中任一项所述的方法，其中所述佐剂为CpG7909。52.根据权利要求46至51中任一项所述的方法，其中所述经调节的细胞为经调节的多个经修饰的PBMC。53.根据权利要求52所述的方法，其中所述多个经修饰的PBMC经进一步修饰以增加共刺激分子中的一种或多种的表达。54.根据权利要求53所述的方法，其中所述共刺激分子为B7
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H2(ICOSL)、B7
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1(CD80)、B7
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2(CD86)、CD70、LIGHT、HVEM、CD40、4
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1BBL、OX40L、TL1A、GITRL、CD30L、TIM4、SLAM、CD48、CD58、CD155或CD112。55.根据权利要求52至54中任一项所述的方法，其中所述多个经修饰的PBMC经进一步修饰以增加一种或多种细胞因子的表达。56.根据权利要求55所述的方法，其中所述细胞因子为IL
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15、IL
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12、IL
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2、IFN
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α或IL
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21。57.根据权利要求52至56中任一项所述的方法，其中与多个未经修饰的PBMC中的B细胞相比，所述经调节的多个经修饰的PBMC的B细胞中的一种或多种共刺激分子上调，其中所述共刺激分子为CD80和/或CD86。58.根据权利要求52至57中任一项所述的方法，其中与多个未经调节的PBMC相比，所述多个经修饰的PBMC具有IFN
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γ、IL
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6、MCP
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1、MIP
‑
1β、IP
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10或TNF
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α中的一种或多种的增加的表达。59.根据权利要求58所述的方法，其中与所述多个未经调节的PBMC相比，IFN
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γ、IL
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6、MCP
‑
1、MIP
‑
1β、IP
‑
10或TNF
‑
α中的一种或多种的表达增加多于约1.2倍、1.5倍、1.8倍、2倍、3倍、4倍、5倍、8倍、或多于10倍。60.根据权利要求1至59中任一项所述的方法，其中在施用包含有核细胞的所述组合物之前、同时或之后施用所述免疫缀合物。61.根据权利要求1至60中任一项所述的方法，其中包含有核细胞的所述组合物经多次施用。62.根据权利要求1至61中任一项所述的方法，其中在施用包含有核细胞的所述组合物之后多次施用所述免疫缀合物。63.根据权利要求1至62中任一项所述的方法，其中所述组合物和/或所述免疫缀合物经静脉内施用。64.根据权利要求1至63中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物经皮下或瘤内施用。65.根据权利要求64所述的方法，其中所述免疫缀合物与透明质酸酶组合经皮下施用。66.根据权利要求1至65中任一项所述的方法，其中所述个体为人。67.根据权利要求1至66中任一项所述的方法，其中所述个体患有癌症、感染性疾病或病毒相关疾病。68.根据权利要求1至67中任一项所述的方法，其中在施用另一疗法之前、同时或之后
施用有核细胞的所述组合物和/或所述免疫缀合物。69.根据权利要求68所述的方法，其中所述另一疗法为化学疗法或放射疗法。70.一种组合物，其包含有核细胞，所述有核细胞包含外源性抗原，所述组合物用于治疗个体的疾病的方法中，其中所述组合物与包含突变IL
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2多肽和能够与T细胞、肿瘤细胞或肿瘤细胞环境特异性结合的第二多肽的免疫缀合物组合使用；其中所述突变IL
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2多肽为包含氨基酸取代F42A、Y45A和L72G(相对于人IL
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2序列SEQ ID NO:19编号)的人IL
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2分子。71.根据权利要求70所述的组合物，其中所述疾病为癌症、感染性疾病或病毒相关疾病。72.根据权利要求70或71所述的组合物，其中在所述免疫缀合物之前、同时或之后施用包含有核细胞的所述组合物。73.根据权利要求70至72中任一项所述的组合物，其中在施用包含有核细胞的所述组合物之后多次施用所述免疫缀合物。74.根据权利要求70至73中任一项所述的组合物，其中所述第二多肽结合T细胞。75.根据权利要求70至74中任一项所述的组合物，其中所述第二多肽结合所述T细胞上表达的PD
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1。76.根据权利要求70至75中任一项所述的组合物，其中所述第二多肽为特异性结合PD
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1的抗原结合部分。77.根据权利要求76所述的组合物，其中抗PD
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1抗原结合部分包含(a)重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含：HVR
‑
H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；HVR
‑
H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；HVR
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H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；和FR
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H3，其包含在根据Kabat编号的位置71至73处的SEQ ID NO:7的氨基酸序列；所述轻链可变区包含：HVR
‑
L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；HVR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和HVR
‑
L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；或(b)重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含：HVR
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H1，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；HVR
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H2，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；和HVR
‑
H3，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；所述轻链可变区包含：HVR
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L1，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；HVR
‑
L2，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列；和HVR
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L3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。78.根据权利要求76或77所述的组合物，其中所述抗PD
‑
1抗原结合部分包含：(a)重链可变区(VH)，其包含与SEQ ID NO:14的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；和(b)轻链可变区(VL)，其包含与选自由以下项组成的组的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18。79.根据权利要求76至78中任一项所述的组合物，其中所述抗PD
‑
1抗原结合部分包含：(a)重链可变区(VH)，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列；和(b)轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18的氨基酸序列。80.根据权利要求76至79中任一项所述的组合物，其中所述抗PD
‑
1抗原结合部分包含：(a)重链可变区(VH)，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列；和(b)轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列。
81.根据权利要求70至80中任一项所述的组合物，其中所述免疫缀合物包含：含有与SEQ ID NO:24的序列至少约80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；含有与SEQ ID NO:24的序列至少约80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；和含有与SEQ ID NO:25的序列至少约80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽。82.根据权利要求70至81中任一项所述的组合物，其中所述免疫缀合物包含SEQ ID NO:22的多肽序列、SEQ ID NO:24的多肽序列和SEQ ID NO:25的多肽序列。83.根据权利要求70至73中任一项所述的组合物，其中所述第二多肽特异性结合存在于肿瘤细胞上或肿瘤细胞环境中的靶抗原。84.根据权利要求83所述的组合物，其中所述靶抗原选自由以下项组成的组：成纤维细胞活化蛋白(FAP)、腱生蛋白C的A1结构域(TNCA1)、腱生蛋白C的A2结构域(TNC A2)、纤连蛋白的额外结构域B(EDB)、癌胚抗原(CEA)和黑素瘤相关硫酸软骨素蛋白多糖(MCSP)。85.根据权利要求70至73和83至84中任一项所述的组合物，其中所述第二多肽结合FAP。86.根据权利要求70至73和83至85中任一项所述的组合物，其中所述第二多肽为特异性结合FAP的抗原结合部分。87.根据权利要求70至73和83至86中任一项所述的组合物，其中特异性结合FAP的所述抗原结合部分包含：(i)SEQ ID NO:29的重链可变区序列和SEQ ID NO:28的轻链可变区序列；(ii)SEQ ID NO:31的重链可变区序列和SEQ ID NO:30的轻链可变区序列；(iii)SEQ ID NO:33的重链可变区序列和SEQ ID NO:32的轻链可变区序列；(iv)SEQ ID NO:35的重链可变区序列和SEQ ID NO:34的轻链可变区序列；或(v)SEQ ID NO:37的重链可变区序列和SEQ ID NO:36的轻链可变区序列。88.根据权利要求70至73和83至87中任一项所述的组合物，其中特异性结合FAP的所述抗原结合部分包含：(i)与SEQ ID NO:42至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列，与SEQ ID NO:43至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列，和与SEQ ID NO:41至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列；(ii)与SEQ ID NO:38至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列，与SEQ ID NO:39至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列，和与SEQ ID NO:231至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列；或(iii)与SEQ ID NO:44至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列，与SEQ ID NO:45至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列，和与SEQ ID NO:41至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列。89.根据权利要求70至73和83至88中任一项所述的组合物，其中特异性结合FAP的抗原结合部分包含SEQ ID NO:33的重链可变区序列和SEQ ID NO:32的轻链可变区序列。90.根据权利要求70至73和83至89中任一项所述的组合物，其中所述免疫缀合物包含SEQ ID NO:38的多肽序列、SEQ ID NO:39的多肽序列和SEQ ID NO:40的多肽序列。91.根据权利要求70至90中任一项所述的组合物，其中所述突变IL
‑
2多肽进一步包含氨基酸取代T3A和/或氨基酸取代C125A。
92.根据权利要求70至91中任一项所述的组合物，其中所述突变IL
‑
2多肽包含与SEQ ID NO:20的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述突变IL
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2多肽各自与野生型IL
‑
2多肽相比，表现出对高亲和力IL
‑
2受体的降低的亲和力以及对中等亲和力IL
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2受体的基本上相似的亲和力。93.根据权利要求70至92中任一项所述的组合物，其中所述突变IL
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2多肽包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列。94.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：