干扰IL-1β受体信号转导的药剂制造技术

本公开涉及特异性结合并中和白介素

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】干扰IL
‑1β
受体信号转导的药剂
[0001]优先权
[0002]本申请要求于2020年1月21日提交的美国临时申请第62/963,654号的优先权，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包含以ASCII格式电子提交的序列表，并在此通过引用整体并入本文。所述ASCII副本创建于2020年7月8日，文件名为15271_0001
‑
00304_SL.txt，大小为54,286字节。

技术介绍

[0005]人白细胞介素1β(IL
‑
1β)是一种促炎细胞因子，在感染和炎症期间充当外周免疫应答的介质。IL
‑
1β最初以前体肽(pro
‑
IL
‑
1β)的形式合成，在炎性体复合物中被caspase
‑
1裂解，并分泌到细胞外空间。IL
‑
1β可以被多种细胞类型释放。
[0006]有两种IL
‑
1受体：IL
‑
1RI和IL
‑
1RII。IL
‑
1β通过受体IL
‑
1RI对靶细胞发挥作用。IL
‑
1β活性失调是自身免疫性疾病的特征，且其可能由于细胞因子水平异常升高或IL
‑
1RI内源性拮抗剂的质量或数量的不足而发生。IL
‑
1β特别涉及几种自身炎症性疾病。
[0007]卡那奴单抗(Canakinumab)(Ilaris，ACZ885)——由诺华公司(Novartis)开发——为一种靶向白细胞介素
‑
1β的人单克隆抗体。卡那奴单抗的作用方式是基于IL
‑
1β信号转导的中和(Alten，Gram等人2008)。卡那奴单抗于2009年获批用于治疗冷吡啉相关周期性综合征(cryopyrin
‑
associated periodic syndrome)(CAPS)，随后于2016年获批用于治疗另外三种罕见和严重的自身炎性疾病(Gram 2016)。
[0008]吉伏组单抗(Gevokizumab)(XOMA052)——由XOMA开发——是另一种靶向IL
‑
1β的单克隆抗体。吉伏组单抗被声称为一种调节性治疗性抗体，其可通过降低与其IL
‑
1RI：IL
‑
1RAcP信号转导复合物的亲和力来调节IL
‑
1β生物活性(Owyang，Issafras等人2011；Issafras，Corbin等人2013)。
[0009]近年来，已发现IL
‑
1β与动脉粥样硬化斑块发展中的几个步骤以及其他心血管疾病调节剂相关(McCarty和Frishman 2014)。假设是这些炎症性化学物质可能会阻止心脏从以前的心脏病发作的损伤中愈合。2017年，卡那奴单抗的一项III期临床试验显示，心脏病发作、中风和心血管疾病组合的死亡人数减少了15％。该试验还显示肺癌发病率和死亡率显著降低。
[0010]考虑到抗IL
‑
1β抗体在自身炎症性疾病、心脏病发作和肺癌中的功效，需要开发具有改进功效和药代动力学特征的其他抗IL
‑
1β抗体。

技术实现思路

[0011]本公开提供了特异性结合并中和、抑制、阻断、消除、降低或干扰IL
‑
1β的至少一种活性的单克隆抗体及其抗原结合片段。可被本文公开的抗体或其片段中和、抑制、阻断、消除、降低或干扰IL
‑
1β的活性，包括但不限于，IL
‑
1β对其受体IL
‑
1RI的激活的中和，等等。
[0012]本公开提供了一种针对人IL
‑
1β的小鼠单克隆抗体，命名为TAVO304，其包含具有
氨基酸序列SEQ ID NO.1的重链可变区序列和具有氨基酸序列SEQ ID NO.2的轻链可变区序列。
[0013]本公开提供了包含三个互补决定区(CDR)的TAVO304的重链可变区，这三个CDR命名为HCDR1、HCDR2和HCDR3，其氨基酸序列分别如SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.4和SEQ ID NO.5所示。
[0014]本公开提供了包含三个CDR的TAVO304的轻链可变区，这三个CDR命名为LCDR1、LCDR2和LCDR3，其氨基酸序列分别如SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7和SEQ ID NO.8所示。
[0015]本公开提供了TAVO304的一个人源化重链可变区，命名为304VH1，其氨基酸序列如SEQ ID NO.9所示。
[0016]本公开提供了TAVO304的四个人源化轻链可变区，命名为304VL1、304VL2、304VL3和304VL4，其氨基酸序列分别如SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.12和SEQ ID NO.13所示。
[0017]本公开提供了TAVO304的第一人源化抗体，其包含人源化重链可变区304VH1和人源化轻链可变区304VL1，命名为TAVO7376，其包含如SEQ ID NO.14所示的重链序列和如SEQ ID NO.15所示的轻链序列。
[0018]本公开提供了TAVO304的第二人源化抗体，其包含人源化重链可变区304VH1和人源化轻链可变区304VL2，命名为TAVO7377，其包含如SEQ ID NO.14所示的重链序列和如SEQ ID NO.16所示的轻链序列。
[0019]本公开提供了TAVO304的第三人源化抗体，其包含人源化重链可变区304VH1和人源化轻链可变区304VL3，命名为TAVO7378，其包含如SEQ ID NO.14所示的重链序列和如SEQ ID NO.17所示的轻链序列。
[0020]本公开提供了TAVO304的第四人源化抗体，其包含人源化重链可变区304VH1和人源化轻链可变区304VL4，命名为TAVO7379，其包含如SEQ ID NO.14所示的重链序列和如SEQ ID NO.18所示的轻链序列。
[0021]如本文所公开的抗体可以是全长IgG1、IgG2、IgG3、IgG4抗体或可以仅包含包括Fab、F(ab
’
)2或scFv片段的抗原结合部分。可以修饰抗体骨架以影响功能，例如，消除残留的效应子功能。
[0022]本公开还提供了一种分离的经工程改造的抗IL
‑
1β IgG抗体，其与亲本野生型抗体相比具有延长的半衰期。与亲本野生型抗体相比，半衰期的延长可以通过改造抗体的C
H2
和C
H3
结构域来实现，所述抗体具有选自M252Y/S254T/T256E、M428L/N434S、T250Q/M428L、N434A和T307A/E380A本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性结合IL
‑
1β并中和、抑制、阻断、消除、降低或干扰IL
‑
1β的活性。2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或片段是具有如SEQ ID NO：1所示的重链可变区和如SEQ ID NO：2所示的轻链可变区的小鼠单克隆抗体或抗体片段。3.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或片段包含重链的互补决定区(CDR)序列HCDR1、HCDR2、HCDR3，所述序列分别如SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5所示。4.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或片段包含轻链的互补决定区(CDR)序列LCDR1、LCDR2、LCDR3，所述序列分别如SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8所示。5.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或片段是人源化抗体或抗体片段。6.根据权利要求5所述的抗体或抗原结合片段，其中所述人源化抗体或片段包含如SEQ ID NO：9所示的重链可变区。7.根据权利要求5所述的抗体或抗原结合片段，其中所述人源化抗体或片段包含如SEQ ID NO：10所示的轻链可变区。8.根据权利要求5所述的抗体或抗原结合片段，其中所述人源化抗体或片段包含如SEQ ID NO：11所示的轻链可变区。9.根据权利要求5所述的抗体或抗原结合片段，其中所述人源化抗体或片段包含如SEQ ID NO：12所示的轻链可变区。10.根据权利要求5所述的抗体或抗原结合片段，其中所述人源化抗体或片段包含如SEQ ID NO：13所示的轻链可变区。11.根据权利要求5所述的抗体或抗原结合片段，其中所述人源化抗体或片段包含如SEQ ID NO：14所示的人IgG1重链序列。12.根据权利要求5所述的抗体或抗原结合片段，其中所述人源化抗体或片段包含如SEQ ID NO：15所示的人轻链序列。13.根据权利要求5所述的抗体或抗原结合片段，其中所述人源化抗体或片段包含如SEQ ID NO：16所示的人轻链序列。14.根据权利要求5所述的抗体或抗原结合片段，其中所述人源化抗体或片段包含如SEQ IDNO：17所示的人轻链序列。15.根据权利要求5所述的抗体或抗原结合片段，其中所述人源化抗体或片段包含如SEQ ID NO：18所示的人轻链序列。16.根据权利要求1至18所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。17.根据权利要求1至18所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体具有与亲本野生型抗体相比延长工程改造的抗体的半衰期的一个或多个F
c
突变。18.根据权利要求1至18所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体具有与亲本野生型抗体相比增强工程改造的抗体对蛋白酶的蛋白水解降解的抗性的一个或多个F
c
突变。
19.根据权利要求1至18所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体具有与亲本野生型抗体相比降低或消除工程改造的抗体的效应子功能的一个或多个F
c
突变。20.根据权利要求1至18所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体具有L234A、L235A、M428L和N434S F
c
突变，与亲本野生型抗体相比这些突变延长了工程改造的抗体的半衰期并降低了效应子功能，残基编号根据欧盟索引。21.根据权利要求5所述的抗体或抗原结合片段，其中所述人源化抗体或片段包含如SEQ ID NO：31所示的具有L234A、L235A、M428L、N434S Fc突变的人IgG1重链。22.根据权利要求1至18所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体具有E233P、L234A、L235A、F405L、M428L和N434S F
c
突变并且G236缺失，其使所述抗体与亲本野生型抗体相比抗蛋白水解降解、延长半...

【专利技术属性】
技术研发人员：张镝，S，
申请(专利权)人：拓维创新生物科技香港有限公司，
类型：发明
国别省市：