针对TNF-α和IL-1β的双特异性抗体及其用途制造技术

本公开文本涉及特异性结合并中和肿瘤坏死因子a(TNFα)和白细胞介素1β(IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对TNF
‑
α
和IL
‑1β
的双特异性抗体及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年7月9日提交的美国临时申请号62/872,108的优先权权益，将其通过引用以其整体并入本文。
[0003]电子提交的文本文件的说明
[0004]将以电子方式随同提交的文本文件的内容通过引用以其整体并入：计算机可读格式拷贝的序列表(文件名：TABI_007_01WO_SeqList_ST25.txt；记录日期2020年7月9日；文件大小147千字节)。

技术介绍

[0005]距离第一种抗TNF alpha(TNFα)单克隆抗体(mAb)被批准用于减轻患有甲氨蝶呤难治性(methotrexate
‑
refractive)类风湿性关节炎的患者的炎症，已经过去二十多年(Mantzaris 2016，Moots,Curiale等人2018)。目前，存在几种被批准用于治疗炎性障碍的抗TNFα单克隆抗体。尽管在类风湿性关节炎、炎性肠病和多种自发性炎性障碍中取得成功，但仍然存本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种对肿瘤坏死因子α(TNFα)和白细胞介素1β(IL
‑
1β)二者具有双重结合特异性的双特异性抗体或抗原结合片段，所述双特异性抗体或抗原结合片段包含：a)对TNFα具有结合特异性的重链和对TNFα具有结合特异性的轻链；以及b)对IL
‑
1β具有结合特异性的重链和对IL
‑
1β具有结合特异性的轻链。2.根据权利要求1所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中所述双特异性抗体能够中和、降低或干扰TNFα的活性和/或IL
‑
1β的活性。3.根据权利要求1或2所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中对TNFα具有结合特异性的所述重链包含具有与SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:9中任一个所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的重链可变结构域。4.根据权利要求1或2所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中对TNFα具有结合特异性的所述轻链包含具有与SEQ ID NO:10至SEQ ID NO:12中任一个所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变结构域。5.根据权利要求1或2所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中对TNFα具有结合特异性的所述重链包含具有与SEQ ID NO:13至SEQ ID NO:27中任一个所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的人IgG重链。6.根据权利要求1或2所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中对TNFα具有结合特异性的所述轻链包含具有与SEQ ID NO:28至SEQ ID NO:30中任一个所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的人IgG轻链。7.根据权利要求1或2所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中对IL1β具有结合特异性的所述重链包含具有与SEQ ID NO:31至SEQ ID NO:33中任一个所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的重链可变结构域。8.根据权利要求1或2所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中对IL1β具有结合特异性的所述轻链包含具有与SEQ ID NO:34至SEQ ID NO:36中任一个所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变结构域。9.根据权利要求1或2所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中对IL1β具有结合特异性的所述重链包含具有与SEQ ID NO:37至SEQ ID NO:43中任一个所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的人IgG重链。10.根据权利要求1或2所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中对IL1β具有结合特异性的所述轻链包含具有与SEQ ID NO:44至SEQ ID NO:46中任一个所示的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的人IgG轻链。11.根据权利要求1或2所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中对TNFα具有结合特异性的所述重链和所述轻链包含表2中列出的具有不同IgG Fc的重链可变结构域和轻链可变结构域的组合。12.根据权利要求1或2所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中对IL1β具有结合特异性的所述重链和所述轻链包含表3中列出的具有不同IgG Fc的重链可变结构域和轻链可变结构域的组合。13.根据权利要求1或2所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中对TNFα具有结合特异性的所述重链和所述轻链以及对IL1β具有结合特异性的所述重链和所述轻链包含表4中列出的重链和轻链的组合。
14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中对TNFα具有结合特异性的所述重链和所述轻链是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型，并且对IL
‑
1β具有结合特异性的所述重链和所述轻链是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中对TNFα具有结合特异性的所述重链和/或对IL
‑
1β具有结合特异性的所述重链具有一个或多个F
c
突变，当与没有所述突变的野生型抗体相比时，所述突变延长了所述双特异性抗体的半衰期。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中当与没有突变的野生型抗体相比时，对TNFα具有结合特异性的所述重链和/或对IL
‑
1β具有结合特异性的所述重链的C
H2
和C
H3
结构域具有选自以下的任一组突变：M252Y/S254T/T256E、M428L/N434S、T250Q/M428L、N434A和T307A/E380A/N434A，根据EU索引残基编号。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中对TNFα具有结合特异性的所述重链和/或对IL
‑
1β具有结合特异性的所述重链具有一个或多个F
c
突变，所述突变增强了所述双特异性抗体对在残基222
‑
237之间或所述残基处切割没有所述突变的野生型抗体的蛋白酶的蛋白水解降解的抗性，根据EU索引残基编号。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中当与没有突变的野生型抗体相比时，对TNFα具有结合特异性的所述重链和/或对IL
‑
1β具有结合特异性的所述重链的铰链区包含E233P/L234A/L235A突变并缺失了G236，其中根据EU索引残基编号进行残基编号。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中对TNFα具有结合特异性的所述重链和/或对IL
‑
1β具有结合特异性的所述重链具有一个或多个F
c
突变，与没有所述突变的野生型抗体相比，所述突变降低或消除所述抗体的效应子功能。20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中对TNFα具有结合特异性的所述重链和/或对IL
‑
1β具有结合特异性的所述重链的C
H2
和C
H3
结构域具有L234A、L235A、M428L和N434S F
c
突变，与野生型抗体相比，所述突变延长了所述抗体的半衰期并且降低了所述抗体的效应子功能，其中根据EU索引进行残基编号。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的双特异性抗体或抗原结合片段，其中对TNFα具有结合特异性的所述重链和/或对IL
‑
1β具有结合特异性的所述重链的C
H2
和C
H3
结构域具有E233P、L234A、L235A、M428L和N434S F
c
突变并缺失了G236，与野生型抗体相比，所述突变和缺失延长了所述双特异性抗体的半衰期，降低了所述双特异性抗体的效应子功能，并且增强了所述双特异性抗体对蛋白酶的蛋白水解降解的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张镝，谭玉清，曹敏仙，西田元彦，师丽华，冯文昌，
申请(专利权)人：拓维创新生物科技香港有限公司，
类型：发明
国别省市：