【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向碳酸酐酶阳性癌症的基于FBSA的治疗和放射性成像缀合物相关申请的交叉参考本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2017年8月22日提交的美国临时申请号62/548,670的优先权,其通过参考以其全部结合至本文中。领域本公开涉及碳酸酐酶IX抑制剂的组合物和方法。本公开还涉及碳酸酐酶IX抑制剂的靶向缀合物。本公开还涉及碳酸酐酶IX抑制剂的靶向缀合物在治疗疾病的方法和疾病成像的方法中的用途。背景微环境可极大地影响肿瘤内癌细胞的表型。一种这样的微环境影响是由于肿瘤内存在的脉管系统形成不良而引起的缺氧(参见例如NomanMZ,HasmimM,MessaiY,TerryS,KiedaC,JanjiB,ChouaibS.Hypoxia:akeyplayerinanti-tumorimmuneresponse.AreviewintheTheme:CellularResponsestoHypoxia.AmJPhysiolCellPhysiol.2015,309(1):C569-C579)。研究表明,所有基因的1%-1.5%受到缺氧调控(HarrisAL.Hypoxia-akeyregulatoryfactorintumourgrowth.NatRevCancer.2002.2(1):38-47)。那么不足为奇的是,缺氧癌细胞可呈现出明显不同的基因表达模式。在缺氧的微环境中时,这些变化可能导致对化学治疗的敏感性差异,进而可导致癌症的侵袭性和复发性增加(YamadaS,UtsunomiyaT,MorineY,Imu ...
【技术保护点】
1.式B-L-A的缀合物或其药学上可接受的盐,其中B为下式的碳酸酐酶IX的结合配体:/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170822 US 62/5486701.式B-L-A的缀合物或其药学上可接受的盐,其中B为下式的碳酸酐酶IX的结合配体:
其中
每个RA独立地选自H、卤素、-OR1、-OC(O)R1、-OC(O)NR1R2、-OS(O)R1、-OS(O)2R1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-S(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-OS(O)NR1R2、-OS(O)2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R1、-NR1C(O)OR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1S(O)R2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)NR1R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)R1、-C(O)OR1和-C(O)NR1R2;
RB为-OR3、-SR3、-NR3R4、-S(O)2R3、-NR4C(O)R3或-NR4C(O)NR3R4;
R3独立地为C1-C10烷基、C2-C10烯基或苯基,每一个独立地用一个选自以下的取代基取代:-N(R5)-*、-N(R5)-C1-C6烷基-N(R6)-*、-OC(O)-*、-OC(O)N(R5)-*、-C(O)-*、-C(O)O-*和-C(O)N(R5)-*;和C1-C10烷基、C2-C10烯基或苯基中每个其余的氢原子独立地任选地被以下取代:C1-C10烷基、C2-C10烯基、卤素、-OR1、-OC(O)R1、-OC(O)NR1R2、-OS(O)R1、-OS(O)2R1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-S(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-OS(O)NR1R2、-OS(O)2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R1、-NR1C(O)OR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1S(O)R2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)NR1R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)R1、-C(O)OR1和-C(O)NR1R2;
每个R1、R2、R4、R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C9环烷基;
L为任选的接头;
A为治疗剂或显像剂;
m为1-5的整数;和
*表示与L或A的连接点。
2.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其中所述碳酸酐酶IX配体具有下式:
其中
RB为-OR3、-SR3、-NR3R4、-S(O)2R3、-NR4C(O)R3或-NR4C(O)NR3R4;
R3独立地为C1-C10烷基、C2-C10烯基或苯基,每一个独立地用一个选自以下的取代基取代:-NR5-*、-N(R5)-C1-C6烷基-N(R6)-*、-OC(O)-*、-OC(O)N(R5)-*、-C(O)-*、-C(O)O-*和-C(O)N(R5)-*;
每个R1、R2、R4、R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C9环烷基;和
*表示与L或A的连接点。
3.权利要求2的缀合物或其药学上可接受的盐,其中所述碳酸酐酶IX配体为:
其中*表示与所述缀合物其余部分的连接点。
4.权利要求3的缀合物或其药学上可接受的盐,其中所述接头包含选自以下的部分:-C(O)(C1-C12烷基)C(O)-、-NH-C1-C12烷基-NH-、-N(C1-C6烷基)-C1-C12烷基-N(C1-C6烷基)-、-C(O)CH2CH2(OCH2CH2)qNH-、-C(O)CH2CH2(OCH2CH2)qN(C1-C6烷基)-、-(CH2CH2O)qCH2CH2C(O)-、-NH(CH2CH2O)qCH2CH2C(O)-和-N(C1-C6烷基)(CH2CH2O)qCH2CH2C(O)-;其中q为1-40的整数。
5.权利要求3的缀合物或其药学上可接受的盐,其中所述接头包含至少一个氨基酸。
6.权利要求3的缀合物或其药学上可接受的盐,其中所述接头包含至少一个选自以下的氨基酸:3-氨基丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸和精氨酸。
7.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其中所述接头包含可释放接头。
8.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其中所述接头包含二硫化物部分。
9.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其中所述接头包含肼部分。
10.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其中所述接头包含下式的接头部分:
其中
每个R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代:卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR11R12、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10、-NR9S(O)NR11R12、-NR9S(O)2NR11R12、-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10;
每个X独立地为C1-C6烷基或C6-C10芳基-(C1-C6烷基),其中C1-C6烷基和C6-C10芳基-(C1-C6烷基)中的每个氢原子独立地任选地被以下取代:卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR11R12、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10、-NR9S(O)NR11R12、-NR9S(O)2NR11R12、-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10;
每个R9、R10、R11和R12独立地选自H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基;和
每个*表示与所述缀合物其余部分的共价键。
11.权利要求3的缀合物或其药学上可接受的盐,其包含下式:
其中*表示与所述缀合物其余部分的连接点。
12.权利要求3的缀合物或其药学上可接受的盐,其包含下式:
其中*表示与所述缀合物其余部分的共价键。
13.权利要求3的缀合物或其药学上可接受的盐,其包含下式:
其中*表示与所述缀合物其余部分的共价键。
14.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其包含具有氨基酸序列3-氨基丙氨酸-Asp-Cys的接头部分。
15.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其包含具有氨基酸序列Asp-Arg-Asp-3-氨基丙氨酸-Asp-Cys的接头部分。
16.权利要求4的缀合物或其药学上可接受的盐,其中q为2。
17.权利要求4的缀合物或其药学上可接受的盐,其中q为4。
18.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其中A为显像剂。
19.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其中A为荧光染料。
20.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其中A为下式的荧光素染料:
其中*表示与所述缀合物其余部分的共价键。
21.选自以下的权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐:
和。
22.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其中A为放射性显像剂。
23.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其中A包含与螯合基团配位的金属的放射性同位素。
24.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其包含选自111In、99mTc、64Cu、67Cu、67Ga和68Ga的放射性金属。
25.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其包含放射性金属64Cu。
26.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其包含选自以下基团的螯合基团:DOTA、NOTA、TETA、DOTAGA、NODAGA、DTPA、PCTA和NETA。
27.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其包含为NODAGA基团的螯合基团。
28.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其包含下式的螯合基团:
其中*表示与所述缀合物其余部分的共价键。
29.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其包含下式:
。
30.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其中A为治疗剂。
31.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其中所述治疗剂为微管溶素。
32.选自以下的权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐:
或
。
33.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐,其中所述治疗剂为美登素。
34.具有下式的权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐:
。
35.一种在受试者中对细...
【专利技术属性】
技术研发人员:PS罗,I马克斯,S加迪恩,SA库拉拉特涅,
申请(专利权)人:普渡研究基金会,
类型:发明
国别省市:美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。