【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硫代磷酸酯缀合的肽及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年7月13日提交的美国临时申请号62/532,147的优先权，该临时申请的全部内容通过引用方式并入本文中并用于所有目的。引用作为ASCII文本文件提交的序列表、表或计算机程序列表附录于2018年7月13日创建的文件048440592001WO_ST25.TXT(31,928字节，机器格式为IBM-PC，MSWindows操作系统)中写入的序列表通过引用方式并入本文中。关于在联邦赞助的研发下作出的专利技术的权利的声明本专利技术是利用NationalInstitutesofHealth资助的基金号CA122976的支持来完成的。政府拥有本专利技术的一定的权利。
技术介绍
对于许多疾病而言，对涉及疾病病理的细胞内分子的操纵是富有吸引力的治疗选择。修饰细胞内分子活性的能力可以对细胞内信号传导通路产生深远的影响，并导致基因表达的改变，从而促进有利的疾病结果。然而，由于需要靶向分子以既能穿透细胞膜又能在生理环境中保持生物稳定性，因此出于治疗目的靶向细胞内分子特别具有挑战性。因此，本领域需要能够靶向涉及疾病病理的细胞内分子的生物稳定的、细胞穿透的组合物。本文提供的组合物和方法包括在靶向肽的C末端缀合硫代磷酸酯核酸的靶向肽，其表现出惊人的生物稳定性并且可以高效地在细胞内递送。本文提供的硫代磷酸酯核酸-肽缀合物尤其可用于治疗各种疾病，包括癌症、炎症和病毒感染。
技术实现思路
一方面，提供了一种核酸-肽缀合物，包括：(i)非细...
【技术保护点】
1.一种核酸-肽缀合物，其包含：/n(i)非细胞穿透肽；/n(ii)硫代磷酸酯核酸；和/n(iii)化学接头，其将所述硫代磷酸酯核酸连接至所述非细胞穿透肽的C末端；/n其中所述硫代磷酸酯核酸增强所述非细胞穿透肽的细胞内递送。/n
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】20170713 US 62/532,1471.一种核酸-肽缀合物，其包含：
(i)非细胞穿透肽；
(ii)硫代磷酸酯核酸；和
(iii)化学接头，其将所述硫代磷酸酯核酸连接至所述非细胞穿透肽的C末端；
其中所述硫代磷酸酯核酸增强所述非细胞穿透肽的细胞内递送。
2.权利要求1的缀合物，其中所述非细胞穿透肽的长度为约5、10、15、20或25个氨基酸。
3.权利要求1的缀合物，其中所述非细胞穿透肽的长度为至少5个氨基酸。
4.权利要求1的缀合物，其中所述非细胞穿透肽的长度为约8个氨基酸。
5.权利要求1的缀合物，其中所述非细胞穿透肽的长度为约10个氨基酸。
6.权利要求1的缀合物，其中所述非细胞穿透肽的长度为约11个氨基酸。
7.权利要求1的缀合物，其中所述非细胞穿透肽的长度为约13个氨基酸。
8.权利要求1的缀合物，其中所述非细胞穿透肽的长度为约22个氨基酸。
9.权利要求1的缀合物，其中所述非细胞穿透肽的分子量小于约25kD。
10.权利要求1的缀合物，其中所述非细胞穿透肽包含修饰的氨基酸。
11.权利要求10的缀合物，其中所述修饰的氨基酸是乙酰化氨基酸。
12.权利要求1或11之一的缀合物，其中所述非细胞穿透肽是在对应于SEQIDNO：1的第685位氨基酸的位置处包含乙酰化氨基酸的STAT3肽。
13.权利要求10的缀合物，其中所述修饰的氨基酸是磷酸化氨基酸。
14.权利要求1或13之一的缀合物，其中所述非细胞穿透肽是在对应于SEQIDNO：2的第767位氨基酸的位置处包含磷酸化氨基酸的gp130肽。
15.权利要求1或13之一的缀合物，其中所述非细胞穿透肽是在对应于SEQIDNO：2的第905位氨基酸的位置处包含磷酸化氨基酸的gp130肽。
16.权利要求1或13之一的缀合物，其中所述非细胞穿透肽包含在对应于SEQIDNO：2的第915位氨基酸的位置处包含磷酸化氨基酸的gp130肽。
17.权利要求1的缀合物，其中所述非细胞穿透肽结合细胞内靶。
18.权利要求17的缀合物，其中所述细胞内靶是信号传导分子或转录因子。
19.权利要求18的缀合物，其中所述信号传导分子是磷酸酶或激酶。
20.权利要求17的缀合物，其中所述细胞内靶是c-MYC。
21.权利要求20的缀合物，其中所述细胞内靶是包含SEQIDNO：11的氨基酸序列的c-MYC蛋白。
22.权利要求17的缀合物，其中所述细胞内靶是核胞浆转运蛋白。
23.权利要求22的缀合物，其中所述核胞浆转运蛋白是exportin。
24.权利要求22或23的缀合物，其中所述细胞内靶是exportin7。
25.权利要求24的缀合物，其中所述细胞内靶是包含SEQIDNO：5的氨基酸序列的exportin7蛋白。
26.权利要求1、16或22之一的缀合物，其中所述非细胞穿透肽是STAT3肽。
27.权利要求1、16或22之一的缀合物，其中所述非细胞穿透肽是乙酰化STAT3肽。
28.权利要求1、16或22之一的缀合物，其中所述非细胞穿透肽包含SEQIDNO：3的序列。
29.权利要求17的缀合物，其中所述细胞内靶是转录因子。
30.权利要求17的缀合物，其中所述细胞内靶是STAT3。
31.权利要求30的缀合物，其中所述细胞内靶是包含SEQIDNO：1的氨基酸序列的STAT3蛋白。
32.权利要求1、17或29之一的缀合物，其中所述非细胞穿透肽是gp130肽。
33.权利要求1、17或29之一的缀合物，其中所述非细胞穿透肽是磷酸化gp130肽。
34.权利要求1、17或20之一的缀合物，其中所述非细胞穿透肽是c-MYC结合肽。
35.权利要求1的缀合物，其中所述非细胞穿透肽包含SEQIDNO：4、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9或SEQIDNO：10的序列。
36.权利要求35的缀合物，其中所述非细胞穿透肽与细胞蛋白质或细胞肽竞争结合细胞内靶。
37.权利要求36的缀合物，其中所述细胞蛋白质或细胞肽包含SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10或SEQIDNO：12的序列。
38.权利要求36的缀合物，其中所述细胞蛋白质或细胞肽是STAT3蛋白或其片段。
技术研发人员：A·赫尔曼，H·于，T·长尾，
申请(专利权)人：希望之城，
类型：发明
国别省市：美国;US
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