【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为ATF4抑制剂用于治疗癌症和其它疾病的2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙炔氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺衍生物和相关化合物
本专利技术涉及取代的氮杂环丁烷衍生物,其为ATF4通路的抑制剂。本专利技术还涉及包含该化合物的药物组合物和使用该化合物用于治疗与激活的未折叠蛋白反应通路相关的疾病/损伤的方法,如癌症、癌前综合征、阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)和相关的朊病毒病、进行性核上性麻痹、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、创伤性脑损伤、认知缺损、动脉粥样硬化、眼病、心律失常,用于器官移植和用于移植用器官的运输中。
技术介绍
在后生动物中,不同的应激信号在共同效应子的丝氨酸51(翻译起始因子eIF2α)处的单个磷酸化事件处会聚。该步骤由哺乳动物细胞中的四种eIF2α激酶进行:PERK,其响应于内质网(ER)中未折叠蛋白的累积,GCN2响应于氨基酸饥饿和UV光,PKR响应于病毒感染,和HRI响应于亚铁血红素缺乏。这些信号通路的集合被称为“整合应激反应”(ISR),因为它们聚集在同一分子事件上。eIF2α磷酸化导致翻译衰减,其后果使细胞能够应对变化的应激(1)。eIF2(包含三个亚单位α、β和γ)结合GTP和引发剂Met-tRNA以形成三元复合物 ...
【技术保护点】
1.根据式(I)的化合物或其盐,包括其药学上可接受的盐:/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170703 IN 2017110233161.根据式(I)的化合物或其盐,包括其药学上可接受的盐:
其中:
L1为键或选自:C1-4亚烷基和被氟取代1至4次的C1-4亚烷基;
L2为键或选自:-NR9-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、C1-6亚烷基、取代的C1-6亚烷基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-8杂亚烷基、取代的C1-8杂亚烷基、C1-8杂烷基和取代的C1-8杂烷基;环烷基和被独立地选自以下的取代基取代1至4次的环烷基:氟、-CH3、-OH、-CO2H和-OCH3;
L3为键或选自:-NR9-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、C1-6亚烷基、取代的C1-6亚烷基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-8杂烷基、取代的C1-8杂烷基、C1-8杂亚烷基和取代的C1-8杂亚烷基,或L3与D一起形成杂环烷基;
R5和R6,当存在时,独立地选自:氟、氯、溴、碘、氧代、-OCH3、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-COOH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-CH(CH3)2、-C(CF3)3、–C(CH3)3、-CH2-CF3、-CH2-CH3、-CCH、-CH2CCH、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基;
R1选自:氢、氟、-OH、-CH3和-OCH3;
R2和R4,当存在时,独立地选自:NR8、O、CH2和S;
R8选自:氢、-OH、C1-6烷基和被氟取代1至6次的C1-6烷基;
R9选自:氢、C1-6烷基和被氟取代1至6次的C1-6烷基;
C不存在或选自:苯基和吡啶基;
D不存在或选自:苯基和吡啶基,或D与L3一起形成杂环烷基;
z2和z4独立地为0或1;且
z5和z6独立地为0至5的整数;
条件是:
当L2为一价时;C不存在且z5为0;且
当L3为一价时;D不存在且z6为0。
2.权利要求1所述的化合物或其盐,包括其药学上可接受的盐,该化合物通过下式(II)表示:
其中:
L11为键或C1-2亚烷基;
L12为键或选自:-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)3、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-、-NH-CH2-和环丙基,其中各取代基任选被-COOH取代;
L13为键或选自:-CH2-O-、-CH2-O-C(CH3)3,且L13与D1一起形成苯并四氢吡喃;
R11选自:氢、氟和-OH;
R15,当存在时,选自氯和-OCH3;
R16,当存在时,选自氯和-OCH3;
C1不存在或选自:苯基和吡啶基;
D1不存在或选自:苯基和吡啶基,或D1与L13一起形成苯并四氢吡喃;
z12为0或1;且
z15和z16独立地为0至3的整数;
条件是:
当L12为一价时;C1不存在且z15为0;且
当L13为一价时;D1不存在且z16为0。
3.权利要求1或2的化合物或其盐,包括其药学上可接受的盐,该化合物通过下式(III)表示:
其中:
L22为键或选自:-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)3、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-、-NH-CH2-和环丙基,其中各取代基任选被-COOH取代;
R21选自:氢、氟和-OH;
R25不存在或为Cl;
C2不存在或为苯基;
Z22为0或1;且
条件是:
当L22为一价时;C2和R25不存在。
4.权利要求1所述的化合物或其盐,包括其药学上可接受的盐,所述化合物选自:
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺;
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(3-(4-氯苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺;
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯基)环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺;
2-(4-氯苯氧基)-N-(2-(1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)乙酰胺;
N-((1-(2-(叔丁氧基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺;
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺;
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺;
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺;
2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺;
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺;
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺;
2-(4-氯苯氧基)-N-(2-(1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)乙酰胺;
6-氯-N-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)色满-2-甲酰胺;
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(3-(4-氯苯基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺;
2-(4-氯苯氧基)-N-(2-(1-(3-(4-氯苯基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)乙酰胺;
3-((2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸4-氯苯乙基酯;
3-((2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-(4-氯苯氧基)乙基酯;
3-((2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸4-氯苄基酯;
3-((2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸新戊基酯;
N-(4-氯苄基)-3-((2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺;
4-(4-氯苯氧基)-2-(3-((2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸;
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺;和
2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺。
5.药物组合物,其包含根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
6.在需要的哺乳动物中治疗选自以下疾病的方法:癌症、癌前综合征、阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病和相关朊病毒病、进行性核上性麻痹、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、创伤性脑损伤、认知缺损、动脉粥样硬化、眼病、用于器官移植中和心律失常,所述方法包括向该哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
7.权利要求6所述的方法,其中所述哺乳动物为人。
8.在需要的哺乳动物中治疗选自...
【专利技术属性】
技术研发人员:M张,MP德马蒂诺,B卡里塔,R克里斯塔姆,
申请(专利权)人:葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司,
类型:发明
国别省市:英国;GB
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