一种吡昔替尼的简便制备方法技术

本发明专利技术涉及一种吡昔替尼的简便制备方法，该方法利用N‑(2‑三氟甲基吡啶‑5‑基)甲基‑2‑氨基‑5‑烷氧羰基甲基吡啶或N‑(2‑三氟甲基吡啶‑5‑基)甲基‑2‑氨基‑5‑氰基甲基吡啶(Ⅱ)和乙腈于碱存在下缩合反应生成N‑(2‑三氟甲基吡啶‑5‑基)甲基‑2‑氨基‑5‑氰基乙酰基甲基吡啶(III)，化合物III和硝基甲烷缩合制备化合物Ⅳ，然后经和2,3‑二氯丙烯醛加成、碱作用下脱除氯化氢得到化合物Ⅴ，最后于催化剂存在下经加氢还原‑环化制备吡昔替尼。该方法原料价廉易得，工艺流程简短，操作简便，废水量少，产品收率和纯度高，绿色环保，有利于吡昔替尼的工业化生产。

A Simple Method for the Preparation of Picoxitinib

【技术实现步骤摘要】
一种吡昔替尼的简便制备方法
本专利技术涉及一种吡昔替尼的简便制备方法，属于医药化学

技术介绍
吡昔替尼，Pexidartinib(Ⅰ)，中文名称为[5-(5-氯-1-氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺，英文名为[5-(5-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-(6-trifuluoromethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amine，是日本第一三共株式会社(DaiichiSankyoCompany)开发的用于治疗腱鞘巨细胞瘤(TGCT)的临床三期在研新药。该药于2015年获得FDA的突破性药物疗法认证，走上优先审批的道路。而且，2017年11月，该药物在3期临床试验中显著减少了患者的肿瘤尺寸，达到了主要临床终点。这一临床试验的结果支持了其治疗腱鞘巨细胞瘤(TGCT)的潜力。吡昔替尼是一款CSF1R(集落刺激因子1)抑制剂，能有效地抑制CSF1与受体结合。先前的研究发现，腱鞘巨细胞瘤是由过量表达的CSF1所驱动的。因此，吡昔替尼有望从根源上控制疾病的发生，可以不通过手术进行治疗，避免了实际手术的高风险，将对患者生活带来很大的改善。化学结构式如下所示：目前，吡昔替尼的合成路线主要有两种，分别是早期研究的小量制备路线和最新的公斤级制备工艺路线。文献WO2008064265、WO2008063888、WO2008064255为原研公司在早期研究阶段广泛筛选活性化合物时的小量制备路线，该路线以5-氯-7-氮杂吲哚(1)为起始原料经甲酰化反应制备5-氯-7-氮杂吲哚-3-甲醛(2)，然后利用苯磺酰基保护得到1-苯磺酰基-5-氯-7-氮杂吲哚-3-甲醛(化合物3)，然后和2-氨基-5-溴吡啶(化合物4)反应得到化合物5，三乙基硅烷还原羟基得到化合物6，再和2-三氟甲基吡啶-5-甲醛(7)发生还原胺化反应得到化合物8，脱保护得到产品吡昔替尼，总收率仅0.4-1.4％，且得到的为毫克级别的产品。相应的合成路线参见合成路线1。文献WO2016179412(美国普莱希科公司和日本第一三共株式会社共有)报道了原研公司公斤级制备吡昔替尼的工艺路线，该路线以5-氯-7-氮杂吲哚和2-二(叔丁氧羰基)氨基-5-吡啶甲醛为原料，于强碱叔戊醇钾作用下缩合生成化合物10，然后经三乙基硅烷还原羟基、三氟乙酸脱Boc保护基得到化合物11，和2-三氟甲基吡啶-5-甲醛(7)发生还原胺化反应得到产品吡昔替尼，三步反应总收率为63.5％，相应的合成路线参见合成路线2。以上两种路线都是原研公司的合成路线，均使用价格较高的5-氯-7-氮杂吲哚和2-三氟甲基吡啶-5-甲醛，产品成本较高。其中第一条路线为早期研究阶段化合物筛选时使用的合成路线，得到的是毫克级别的产品，总收率低，反应路线中使用了正丁基锂等比较危险的试剂，而且反应后处理过程中多次使用了柱层析，不适合大规模工业化生成。第二条路线为公斤级制备该产品的合成工艺。该工艺路线所使用的试剂较温和，反应条件温和，总收率相对较高，但是该路线步骤反应时间过长，生产效率低。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种吡昔替尼的制备方法，该方法操作简便、低成本、高收率、高纯度、绿色环保。术语说明：本说明书中，所述化合物名称后的罗马数字与相应结构式的罗马数字编号一致，以化合物结构式为依据。本专利技术技术方案如下：一种吡昔替尼的简便制备方法，包括以下步骤：(1)于溶剂A和碱A存在下，N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-G取代基甲基吡啶(Ⅱ)和乙腈经缩合反应生成N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-氰基乙酰基甲基吡啶(III)；(2)于溶剂B和催化剂A＇存在下，化合物III和硝基甲烷缩合制备N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-[(3-硝基-2-氰基甲基)-2-丙烯基]吡啶(Ⅳ)；(3)于溶剂C和催化剂B＇存在下，化合物Ⅳ与2,3-二氯丙烯醛加成，然后于碱B作用下脱除氯化氢得到化合物Ⅴ；(4)于溶剂D和催化剂C＇存在下，加氢还原-环化制备吡昔替尼(Ⅰ)。其中，G为CN或COOR；R为-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9或-CH2Ph。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或其任意合物；所述溶剂A和化合物Ⅱ的质量比为(2-15):1；进一步优选的，所述溶剂A和化合物Ⅱ的质量比为(5-10):1。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述碱A为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂、二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或其混合物。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-G取代基甲基吡啶(Ⅱ)为N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-氰基甲基吡啶、N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-甲氧羰基甲基吡啶、N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-乙氧羰基甲基吡啶、N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-异丙氧羰基甲基吡啶、N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-叔丁氧羰基甲基吡啶、N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-苄氧羰基甲基吡啶。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述碱A、乙腈和N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-G取代基甲基吡啶(Ⅱ)的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-2.0):1。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述缩合反应温度为20-110℃，反应时间为2-10小时；进一步优选的，所述缩合反应温度为50-80℃，反应时间为4-7小时。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈或氯苯中的一种或其任意合物；所述溶剂B和化合物Ⅲ的质量比为(2-15):1；进一步优选的，所述溶剂B和化合物Ⅲ的质量比为(5-10):1。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述催化剂A＇为哌啶、四氢吡咯、吗啉、DBU、DBN、4-二甲氨基吡啶、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠；所述催化剂A＇和化合物Ⅲ的摩尔比为5％-20％。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述硝基甲烷和化合物Ⅲ的摩尔比为(1.0-1.5):1。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述硝基甲烷和化合物III缩合反应温度为0-90℃，反应2-8小时，进一步优选反应温度为30-60℃，反应3-6小时。根据本专利技术，优选的，步骤(3)中所述溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈或氯苯中的一种或其任意合物；所述溶剂C和化合物Ⅳ的质量比为(2-15):1；进一步优选的，所述溶剂C和化合物Ⅳ的质量比为(5-10):1。根据本专利技术，优选的，步骤(3)中所述催化剂B＇为哌啶、四氢吡咯、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、4-二甲氨基吡啶；所述催催化剂B＇和化合物Ⅳ本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吡昔替尼的简便制备方法，包括以下步骤：(1)于溶剂A和碱A存在下，N‑(2‑三氟甲基吡啶‑5‑基)甲基‑2‑氨基‑5‑G取代基甲基吡啶(Ⅱ)和乙腈经缩合反应生成N‑(2‑三氟甲基吡啶‑5‑基)甲基‑2‑氨基‑5‑氰基乙酰基甲基吡啶(III)；(2)于溶剂B和催化剂A＇存在下，化合物III和硝基甲烷缩合制备N‑(2‑三氟甲基吡啶‑5‑基)甲基‑2‑氨基‑5‑[(3‑硝基‑2‑氰基甲基)‑2‑丙烯基]吡啶(Ⅳ)；(3)于溶剂C和催化剂B＇存在下，化合物Ⅳ与2,3‑二氯丙烯醛加成，然后于碱B作用下脱除氯化氢得到化合物Ⅴ；(4)于溶剂D和催化剂C＇存在下，加氢还原‑环化制备吡昔替尼(Ⅰ)；

【技术特征摘要】
1.一种吡昔替尼的简便制备方法，包括以下步骤：(1)于溶剂A和碱A存在下，N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-G取代基甲基吡啶(Ⅱ)和乙腈经缩合反应生成N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-氰基乙酰基甲基吡啶(III)；(2)于溶剂B和催化剂A＇存在下，化合物III和硝基甲烷缩合制备N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-[(3-硝基-2-氰基甲基)-2-丙烯基]吡啶(Ⅳ)；(3)于溶剂C和催化剂B＇存在下，化合物Ⅳ与2,3-二氯丙烯醛加成，然后于碱B作用下脱除氯化氢得到化合物Ⅴ；(4)于溶剂D和催化剂C＇存在下，加氢还原-环化制备吡昔替尼(Ⅰ)；其中，G为CN或COOR；R为-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9或-CH2Ph。2.如权利要求1所述一种吡昔替尼的简便制备方法，其特征在于步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：A1)所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或其任意合物；所述溶剂A和化合物Ⅱ的质量比为(2-15):1；A2)所述碱A为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂、二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或其混合物；A3)所述N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-G取代基甲基吡啶(Ⅱ)为N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-氰基甲基吡啶、N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-甲氧羰基甲基吡啶、N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-乙氧羰基甲基吡啶、N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-异丙氧羰基甲基吡啶、N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-叔丁氧羰基甲基吡啶、N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-苄氧羰基甲基吡啶；A4)所述碱A、乙腈和N-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-2-氨基-5-G取代基甲基吡啶(Ⅱ)的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-2.0):1；A5)所述缩合反应温度为20-110℃，反应时间为2-10小时。3.如权利要求2所述一种吡昔替尼的简便制备方法，其特征在于步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：A1)所述溶剂A和化合物Ⅱ的质量比为(5-10):1；A5)所述缩合反应温度为50-80℃，反应时间为4-7小时。4.如权利要求1所述一种吡昔替尼的简便制备方法，其特征在于步骤(2)中，包括以下条件中任一项或多项：B1)所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈或氯苯中的一种或其任意合物；所述溶剂B和化合物Ⅲ的质量比为(2-15):1；B2)所述催化剂A＇为哌啶、四氢吡咯、吗啉、DBU、DBN、4-二甲氨基吡啶、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠；所述催化剂A＇和化合物Ⅲ的摩尔比为5％-20％；B3)所述硝基甲烷和化合物Ⅲ的摩尔比为(1.0-1.5):1；B4)所述硝基甲烷和化合物III缩合反应温度为0-90℃，反应2-8小时。5.如权利要求4所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：王保林，王胜，李广乾，戚聿新，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37