阿帕替尼的制备方法技术

一种阿帕替尼的制备方法，将4‑(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸烷基酯与1,4‑二卤丁烷进行缩合反应，得到1‑[4‑(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯；将所得物进行脱保护反应，得到1‑(4‑氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯；将所得物与2‑氯烟酰氯进行酰胺化反应，得到1‑{4‑[(2‑氯吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯；将所得物与4‑氨甲基吡啶进行取代反应，得到1‑{4‑[(2‑((4‑吡啶基甲基)氨基)吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯；将所得物进行酰胺化反应，得到1‑{4‑[(2‑((4‑吡啶基甲基)氨基)吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺；最后进行脱水，得到成品。

Preparation of Apatinib

【技术实现步骤摘要】
阿帕替尼的制备方法
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种阿帕替尼的制备方法。
技术介绍
前述的阿帕替尼(Apatinib)为新型靶向血管生长因子受体(VEGFR)抑制剂，是由江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的国家1.1类新药，用于治疗晚期胃癌，由于其具有卓越的疗效、安全性以及良好的耐受性，因而受到业界的瞩目和好评，目前已经获得国家FDA批准上市。阿帕替尼销售增长快速，2017年的销售额高达18亿元以上，市场前景非常看好。阿帕替尼的化学名为N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-[(4-吡啶甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，化学结构式为：有关阿帕替尼的制备方法已有专利报道，最早由专利US20040259916和CN1281590C公开的阿帕替尼制备工艺路线，其一方法是以苯乙腈和1,4-二溴丁烷为原料，通过环合、硝化和还原，得到1-(4-氨基苯基)-1-氰基环戊烷，通过依次与2-氯烟酸或其酰氯的酰胺化反应、与4-(氨基甲基)吡啶进行对接的取代反应，得到阿帕替尼，专利CN106243031B中报道的阿帕替尼的制备也是具有同样的合成工艺和路线，如下所示：其二方法是，在得到1-(4-氨基苯基)-1-氰基环戊烷后，类似也进行了酰胺化反应，不过其用的原料是2-氨基烟酸，得到N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-氨基-3-吡啶甲酰胺，最后与4-吡啶甲醛进行还原和脱水缩合反应，得到阿帕替尼，如下所示：由于其酰胺化反应需要昂贵的缩合剂和酰氯化试剂，成本较高，同时对设备的腐蚀性较强，污染和酸废排放较多，不利于放大生产的后处理，难以达到原料药的产业化要求。专利CN107056695A公开的阿帕替尼制备工艺路线，如下所示：其方法用4-重氮基甲基-吡啶和1-(4-溴苯基)-1-氰基环戊烷作为原料，市场上不易购得，制备难度较大，成本较高，不利于产业化生产的推广。专利CN108409647A公开的阿帕替尼制备工艺路线，如下所示：其涉及的酰胺化反应也需要昂贵的缩合剂，不但成本提高，而且分离纯化不易，杂质难以消除，收率降低。专利CN108467360A公开的阿帕替尼制备工艺路线给出了另外的制备选择方法，如下所示：专利CN109020881A也报道了类似的阿帕替尼制备路线，只是采用不同的起始物原料。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种阿帕替尼的制备方法，该方法工艺简洁，制备条件温和，原料价廉易得，能满足阿帕替尼的放大生产要求并能体现优异的绿色环保效果。本专利技术的目的是这样来达到的，一种阿帕替尼的制备方法，包括如下步骤：(A)制备1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯：将4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸烷基酯与1,4-二卤丁烷在碱试剂和溶剂的体系中进行缩合反应，得到1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：式中，R为Me或Et；X为Cl或Br；(B)制备1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯：将1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯投入到由酸和溶剂的体系中，进行脱保护反应，得到1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：式中，R为Me或Et；(C)制备1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯：将1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯与2-氯烟酰氯在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行酰胺化反应，得到1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：式中，R为Me或Et；(D)制备1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯：将1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯与4-氨甲基吡啶在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行取代反应，得到1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：式中，R为Me或Et；(E)制备1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺：将1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯与酰胺化试剂的溶液在催化剂的条件下进行酰胺化反应，得到1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺，反应式为：式中，R为Me或Et；(F)制备阿帕替尼：将1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺进行脱水反应，得到阿帕替尼，反应式为：在本专利技术的一个具体的实施例中，步骤(A)所述的4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸烷基酯为4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸甲酯或4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸乙酯；所述的1,4-二卤丁烷为1,4-二氯丁烷或1,4-二溴丁烷；所述的碱试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；所述的4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸烷基酯、1,4-二卤丁烷和碱试剂的摩尔比为1.0∶(1.2～2.5)∶(1.5～3.5)。在本专利技术的另一个具体的实施例中，步骤(B)所述的1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯为1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸甲酯或1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸乙酯；所述的酸为三氟乙酸或氯化氢；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环或乙腈；所述的1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯、酸的摩尔比为1.0∶(2.0～10.0)。在本专利技术的又一个具体的实施例中，步骤(C)所述的1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯为1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸甲酯或1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸乙酯；所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、二异丙胺、苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈；所述的1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯、2-氯烟酰氯、缚酸剂碱的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.5～2.0)。在本专利技术的再一个具体的实施例中，步骤(D)所述的1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯为1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯或1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸乙酯；所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；所述的1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯、4-氨甲基吡啶、缚酸剂碱的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.5～4.0)。在本专利技术的还有一个具体的实施例中，步骤(E)所述的1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿帕替尼的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(A)制备1‑[4‑(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯：将4‑(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸烷基酯与1,4‑二卤丁烷在碱试剂和溶剂的体系中进行缩合反应，得到1‑[4‑(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：

【技术特征摘要】
1.一种阿帕替尼的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(A)制备1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯：将4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸烷基酯与1,4-二卤丁烷在碱试剂和溶剂的体系中进行缩合反应，得到1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：式中，R为Me或Et；X为Cl或Br；(B)制备1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯：将1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯投入到由酸和溶剂的体系中，进行脱保护反应，得到1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：式中，R为Me或Et；(C)制备1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯：将1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯与2-氯烟酰氯在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行酰胺化反应，得到1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：式中，R为Me或Et；(D)制备1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯：将1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯与4-氨甲基吡啶在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行取代反应，得到1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：式中，R为Me或Et；(E)制备1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺：将1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯与酰胺化试剂的溶液在催化剂的条件下进行酰胺化反应，得到1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺，反应式为：式中，R为Me或Et；(F)制备阿帕替尼：将1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺进行脱水反应，得到阿帕替尼，反应式为：2.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于步骤(A)所述的4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸烷基酯为4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸甲酯或4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸乙酯；所述的1,4-二卤丁烷为1,4-二氯丁烷或1,4-二溴丁烷；所述的碱试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；所述的4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸烷基酯、1,4-二卤丁烷和碱试剂的摩尔比为1.0∶(1.2～2.5)∶(1.5～3.5)。3.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于步骤(B)所述的1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯为1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸甲酯或1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸乙酯；所述的酸为三氟乙酸或氯化氢；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环或乙腈；所述的1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯、酸的摩尔比为1.0∶(2.0～10.0)。4.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于步骤(C)所述的1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯为1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸甲酯或1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸乙酯；所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、二异丙胺、苯胺、N,...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫国宁，钱祥云，
申请(专利权)人：苏州富士莱医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32