一种Boc-脯氨醛以及（R,E）-（1-甲基吡咯烷-2-基）丙烯酸的制备方法技术

本发明专利技术提供一种Boc

【技术实现步骤摘要】
一种Boc
‑
脯氨醛以及(R,E)
‑
(1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)丙烯酸的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，涉及一种Boc
‑
脯氨醛以及(R,E)
‑
(1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)丙烯酸的制备方法。

技术介绍

[0002]喹唑啉或喹啉类抗癌药物衍生物在临床上的应用越来越广泛，因此其中间体的合成与创新也变得越来越重要。其中(R,E)
‑
(1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)丙烯酸属于脯氨酸衍生物，是抗肿瘤创新药吡咯替尼(Pyrotinib)的一个关键中间体片段。结构式如下：
[0003][0004]其主要合成路线有三条：
[0005]第一种是WO2017186140A1中公开的如下合成路线：
[0006][0007]其在氧化得醛时使用PCC作为氧化剂，污染较大。
[0008]第二种是CN108314639B中公开的如下合成路线：
[0009][0010]该路线中，Boc
‑
脯氨醛得合成使用的是溴化钠/次氯酸钠/TEMPO体系，该体系对pH要求较严格，极易发生过度氧化，特别在放大时随着时间的延长过度氧化产物较难控制。
[0011]第三种CN111018767A中公开的如下合成路线：
[0012][0013]其中甲基脯氨醛的合成使用的是催化氢化，对设备要求严格，不易放大。
[0014]因此，在本领域中，期望能够提供一种可以稳定放大合成Boc
‑
脯氨醛的方法。

技术实现思路

[0015]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种Boc
‑
脯氨醛以及(R,E)
‑
(1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)丙烯酸的制备方法，该方法能够稳定放大合成Boc
‑
脯氨醛，并且具有较高的产物收率。
[0016]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0017]一方面，本专利技术提供一种Boc
‑
脯氨醛的制备方法，所述制备方法以Boc
‑
脯氨醇为原料，以NCS(n
‑
氯代丁二酰亚胺)/TEMPO(2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物)为氧化体系，在碱性环境下进行氧化反应，得到所述Boc
‑
脯氨醛。
[0018]在本专利技术中以NCS/TEMPO为氧化体系制备得到Boc
‑
脯氨醛，应用这样的氧化体系可以保证稳定放大合成Boc
‑
脯氨醛，克服现有技术中Boc
‑
脯氨醛放大合成时，收率明显下降的缺陷，并且可以降低(R,E)
‑
(1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)丙烯酸的合成成本。
[0019]优选地，所述NCS与Boc
‑
脯氨醇的摩尔比为1
‑
2:1，例如1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1或2:1。
[0020]优选地，所述TEMPO与Boc
‑
脯氨醇的摩尔比为0.1
‑
1:1，例如0.1:1、0.3:1、0.5:1、
0.8:1或1:1。
[0021]优选地，所述碱性环境为在碱性物质存在下，所述碱性物质选自醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾中的任意一种或至少两种的组合。
[0022]优选地，所述氧化反应在相转移催化剂的存在下进行；
[0023]优选地，所述相转移催化剂为四丁基氯化铵和/或四丁基溴化铵；
[0024]优选地，所述相转移催化剂与Boc
‑
脯氨醇的摩尔比为0.05
‑
0.5:1，例如0.05:1、0.07:1、0.09:1、0.1:1、0.3:1或0.5:1。
[0025]优选地，所述氧化反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或N,N
‑
二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合。
[0026]优选地，所述氧化反应的温度为室温。在本专利技术中，所述氧化反应可以在室温下进行，反应温度温和，更容易实现，并且无需特别的温度控制。本专利技术中所述室温指的是温度在20
‑
30℃，例如20℃、22℃、24℃、26℃、28℃或30℃。
[0027]优选地，所述氧化反应的时间为0.5
‑
5小时，例如0.5小时、0.8小时、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时。
[0028]另一方面，本专利技术提供了一种(R,E)
‑
(1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)丙烯酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0029](1)以Boc
‑
脯氨醇为原料，以NCS/TEMPO为氧化体系，在碱性环境下进行氧化反应，得到所述Boc
‑
脯氨醛；
[0030](2)磷酰基乙酸三乙酯与Boc
‑
脯氨醛反应，而后加入(R,E)
‑
(1
‑
叔丁氧羰基吡咯烷
‑2‑
基)丙烯酸乙酯，反应得到(R,E)
‑
(1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)丙烯酸乙酯；
[0031](3)(R,E)
‑
(1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)丙烯酸乙酯进行水解反应得到(R,E)
‑
(1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)丙烯酸。
[0032]其中步骤(1)中所述反应中物质选择以及物质之间的用量关系以及反应条件等的限定均与上文相同，在此不再赘述。
[0033]优选地，步骤(2)所述磷酰基乙酸三乙酯与Boc
‑
脯氨醛的摩尔比为1
‑
1.5:1，例如1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1或1.5:1。
[0034]优选地，步骤(2)所述磷酰基乙酸三乙酯与Boc
‑
脯氨醛反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质为碳酸钠和/或碳酸钾。
[0035]优选地，步骤(2)所述磷酰基乙酸三乙酯与Boc
‑
脯氨醛反应的溶剂为DMF。
[0036]优选地，步骤(2)所述磷酰基乙酸三乙酯与Boc
‑
脯氨醛反应的温度为15
‑
30℃，例如15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃或30℃。
[0037]优选地，步骤(2)所述磷酰基乙酸三乙酯与Boc
‑
脯氨醛反应的时间为5
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Boc
‑
脯氨醛的制备方法，其特征在于，所述制备方法以Boc
‑
脯氨醇为原料，以NCS/TEMPO为氧化体系，在碱性环境下进行氧化反应，得到所述Boc
‑
脯氨醛。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述NCS与Boc
‑
脯氨醇的摩尔比为1
‑
2:1。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述TEMPO与Boc
‑
脯氨醇的摩尔比为0.1
‑
1:1。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述碱性环境为在碱性物质存在下，所述碱性物质选自醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述氧化反应在相转移催化剂的存在下进行；优选地，所述相转移催化剂为四丁基氯化铵和/或四丁基溴化铵；优选地，所述相转移催化剂与Boc
‑
脯氨醇的摩尔比为0.05
‑
0.5:1；优选地，所述氧化反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或N,N
‑
二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述氧化反应的温度为室温；优选地，所述氧化反应的时间为0.5
‑
5小时。5.一种(R,E)
‑
(1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)丙烯酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)以Boc
‑
脯氨醇为原料，以NCS/TEMPO为氧化体系，在碱性环境下进行氧化反应，得到所述Boc
‑
脯氨醛；(2)磷酰基乙酸三乙酯与Boc
‑
脯氨醛反应，而后加入(R,E)
‑
(1
‑
叔丁氧羰基吡咯烷
‑2‑
基)丙烯酸乙酯，反应得到(R,E)
‑
(1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)丙烯酸乙酯；(3)(R,E)
‑
(1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)丙烯酸乙酯进行水解反应得到(R,E)
‑
(1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)丙烯酸。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述磷...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴磊，张晓红，孟德超，
申请(专利权)人：苏州富士莱医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：