【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备CFTR调节剂的方法
[0001]本申请要求2019年8月14日提交的美国临时申请第62/886,660号的优先权,所述申请以全文引用的方式并入本文中。
[0002]本文公开用于制备囊性纤维化跨膜传导调控蛋白(“CFTR”)的调节剂的方法。
[0003]囊性纤维化(CF)是一种隐性遗传疾病,在全球范围内有约70,000名儿童及成人受到影响。尽管CF的治疗取得一定进展,但仍无法治愈。
[0004]在CF患者中,呼吸道上皮中内源性表达的CFTR突变导致顶端阴离子分泌减少,使得离子和液体转运失衡。由此引起的阴离子转运减少导致肺中粘液累积增加,并且伴随微生物感染,最终导致CF患者死亡。除呼吸系统疾病之外,CF患者通常患有胃肠道问题和胰腺功能不全,如果不治疗,则会导致死亡。此外,大多数患有CF的男性不育,并且患有CF的女性的生育力降低。
[0005]关于CFTR基因的序列分析已揭露出多种引起疾病的突变(Cutting,G.R.等人(1990)Nature 346:366
‑
369;Dean,M.等人(1990)Ce ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备化合物I:或其药学上可接受的盐的方法,所述方法包括将式(I)的化合物:或其盐转化成化合物I,或其药学上可接受的盐,其中:X
a
选自F、Cl、Br、I和
‑
OSO2R;R选自
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
10
卤代烷基和任选地被
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
10
卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基;并且X
c
选自F、Cl、Br和I。2.如权利要求1所述的方法,其中将所述式(I)的化合物或其盐转化为化合物I或其药学上可接受的盐包括以下步骤:1)将所述式(I)的化合物或其盐与至少一种第一碱组合,以产生式(II)的化合物:或其盐;以及2)将所述式(II)的化合物或其盐与化合物1:
或其盐,以及至少一种第二碱组合,以产生化合物I或其药学上可接受的盐,其中在所述式(II)的化合物或其盐中:X
a
选自F、Cl、Br、I和
‑
OSO2R;并且R选自
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
10
卤代烷基和任选地被
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
10
卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基。3.如权利要求1所述的方法,其中将所述式(I)的化合物或其盐转化为化合物I或其药学上可接受的盐包括将所述式(I)的化合物或其盐与化合物1:或其盐,以及至少一种第三碱组合,以产生化合物I,或其药学上可接受的盐,其中在所述式(I)的化合物或其盐中:X
a
选自F、Cl、Br、I和
‑
OSO2R;R选自
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
10
卤代烷基和任选地被
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
10
卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基;并且X
c
选自F、Cl、Br和I。4.如权利要求1所述的方法,其中所述式(I)的化合物:或其盐通过将式(III)的化合物:
或其盐转化成所述式(I)的化合物或其盐来制备,其中在所述式(III)的化合物或其盐中:X
a
选自F、Cl、Br、I和
‑
OSO2R;R选自
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
10
卤代烷基和任选地被
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
10
卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基;X
c
选自F、Cl、Br和I;并且其中:R1是氢,并且R2是单价氮保护基团;R1和R2独立地选自单价氮保护基团;或R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团。5.如权利要求4所述的方法,其中所述式(III)的化合物:或其盐通过以下方式制备:将式(IV)的化合物:或其盐与式(V)的化合物:或其盐组合,从而产生所述式(III)的化合物或其盐,其中:
X
a
选自F、Cl、Br、I和
‑
OSO2R;R选自
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
10
卤代烷基和任选地被
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
10
卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基X
b
选自Cl、F、
‑
OC6F5X
c
选自F、Cl、Br和I;并且其中:R1是氢,并且R2是单价氮保护基团;R1和R2独立地选自单价氮保护基团;或R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团。6.如权利要求5所述的方法,其中所述式(IV)的化合物:或其盐通过将式(VI)的化合物:或其盐转化成所述式(IV)的化合物或其盐来制备,其中在所述式(VI)的化合物或其盐中:X
a
选自F、Cl、Br、I和
‑
OSO2R;并且R选自
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
10
卤代烷基和任选地被
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
10
卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基。7.如权利要求6所述的方法,其中所述式(VI)的化合物:或其盐通过以下方式制备:将化合物2:
或其盐与式(VII)的化合物:或其盐组合,从而产生所述式(VI)的化合物或其盐,其中在所述式(VII)的化合物或其盐中:X
a
选自F、Cl、Br、I和
‑
OSO2R;R选自
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
10
卤代烷基和任选地被
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
10
卤代烷基、卤基或硝基取代的芳基;并且X
d
选自F、Cl、Br和I。8.如权利要求7所述的方法,其中化合物2:或其盐通过将化合物3:或其盐转化成化合物2或其盐来制备。9.如权利要求8所述的方法,其中化合物3:
或其盐通过将化合物4:或其盐转化成化合物3或其盐来制备。10.如权利要求9所述的方法,其中化合物4:或其盐通过手性拆分化合物(
±
)
‑
4:或其盐来制备。11.一种制备化合物I:或其药学上可接受的盐的方法,所述方法包括将式(VIII)的化合物:
或其盐转化成化合物I,或其药学上可接受的盐,其中在所述式(VIII)的化合物或其盐中,X
c
选自F、Cl、Br和I。12.如权利要求11所述的方法,其中所述式(VIII)的化合物:或其盐通过将式(IX)的化合物:或其盐转化成所述式(VIII)的化合物或其盐来制备,其中在所述式(IX)的化合物或其盐中:X
c
选自F、Cl、Br和I;并且其中:R1是氢,并且R2是单价氮保护基团;R1和R2独立地选自单价氮保护基团;或R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团。13.如权利要求12所述的方法,其中所述式(IX)的化合物:
或其盐通过以下方式制备:将式(X)的化合物:或其盐与式(V)的化合物:或其盐组合,从而产生所述式(IX)的化合物或其盐,其中在所述式(X)的化合物或其盐中:R1是氢,并且R2是单价氮保护基团;R1和R2独立地选自单价氮保护基团;或R1和R2与其所连接的原子一起形成氮保护基团;并且其中在所述式(V)的化合物或其盐中:X
b
选自Cl、F、
‑
OC6F5并且X
c
选自F、Cl、Br和I。14.如权利要求13所述的方法,...
【专利技术属性】
技术研发人员:P,
申请(专利权)人:弗特克斯药品有限公司,
类型:发明
国别省市:
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