一种L-肌肽的合成方法技术

本发明专利技术提供一种L

【技术实现步骤摘要】
一种L
‑
肌肽的合成方法


[0001]本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种L
‑
肌肽的合成方法。

技术介绍

[0002]L
‑
肌肽（L
‑
Carnosine）是由β
‑
丙氨酸和L
‑
组氨酸缩合的一种天然的水溶性二肽，广泛地存在于脊椎动物的骨骼肌和中枢神经组织中，同时在心肌、肾、胃和嗅球等组织器官中也有存在，可简称β
‑
丙氨酰
‑
L
‑
组氨酸，L
‑
肌肽主要具有抗氧化功能，不仅能抑制金属离子和自由基的促氧化作用、供氢、供电子能力等活性，还能降低酯质氧化产物的浓度，及预防溃疡等重要的生理、药理功能，对于多种疾病如高血压、心脏病、老年痴呆、白内障、抗肿瘤等都具有一定的生物活性，在医药保健、食品及美容等领域具有非常广泛的应用。
[0003]有关L
‑
肌肽化学合成方法，公开的文献及专利报道的比较多，归纳起来主要有两大类：（1）β
‑
丙氨酸经氨基保护、羧基活化，再与保护的L
‑
组氨酸缩合，最后脱保护基团得到L
‑
肌肽。主要利用邻苯二甲酸酐与β
‑
丙氨酸生成邻苯二甲酰
‑
β
‑
丙氨酸保护氨基，羧基与氯化亚砜反应生成邻苯二甲酰
‑
β
‑
丙氨酰氯，再与保护的L
‑
>组氨酸形成肽键、然后脱氨基的保护基团得到L
‑
肌肽。该路线过程需要用到水合肼进行肼解邻苯二甲酰基脱保护，肼类属高毒类化合物，肼残留对产品质量影响大，而且肼解反应条件较苛刻，产生的副产物及杂质较复杂，使得收率较低，肽键形成过程中易消旋，影响产品纯度，溶剂消耗较大，不利于环保要求。
[0004]（2）使用不同的β
‑
丙氨酸类似物或相似结构，构建与L
‑
组氨酸缩合形成肽键，再进行官能团转化得到L
‑
肌肽。常用的方法是在醇钠条件下，氰乙酸乙酯与L
‑
组氨酸发生酰胺化反应，得到氰基乙酰
‑
L
‑
组氨酸，其氰基经催化氢化还原得到L
‑
肌肽。该路线步骤较短，省去对不同基团的保护和脱保护的过程，避免消旋产生，但是醇钠条件需要无水操作，增加工业化难度，而且所用的氰乙酸乙酯为有毒物质，生产过程易造成环境污染。
[0005]针对现有工艺方法中存在的缺陷和不足，力图开发工艺简洁、经济环保的L
‑
肌肽合成技术，尤其是寻求能够适应工业化生产的工艺方案，对该品种的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种L
‑
肌肽的合成方法，该方法工艺条件温和，有助于降低制备成本，并且有益于体现高效绿色环保而得以满足工业化放大生产的要求。
[0007]为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：一方面，本专利技术提供一种L
‑
肌肽的合成方法，所述方法包括以下步骤：（1）3
‑
氨基丙酸甲酯与2
‑
(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应，得到化合物INT
‑
1，反应式如下：
；（2）化合物INT
‑
1进行酯水解反应，得到化合物INT
‑
2，反应式如下：；（3）化合物INT
‑
2与酰氯化试剂进行酰氯化反应生成酰氯中间体，所述的酰氯中间体与N,1
‑
双(三甲基硅基)
‑
L
‑
组氨酸三甲基硅基酯进行酰胺化反应，得到化合物INT
‑
3，反应式如下：；（4）化合物INT
‑
3进行脱保护反应，得到化合物INT
‑
4，反应式如下：；（5）在四丁基氟化铵存在下，化合物INT
‑
4进行脱保护反应，得到L
‑
肌肽，反应式如下：。
[0008]本专利技术的合成路线条件温和，不使用毒性大的试剂，绿色环保，有利于终产品原料药的质量控制和提高，所用试剂原料易得，并且收率达90%，技术方案合理并且对环境友好，可以大量生产来满足使用需求，适用于工业化生产。
[0009]优选地，步骤（1）所述3
‑
氨基丙酸甲酯与2
‑
(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯的摩尔比为1:1
‑
2，例如1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
[0010]优选地，步骤（1）所述反应在碱性物质存在下进行。
[0011]优选地，所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶或2,6
‑
二甲基吡啶中的任意一种或至少两种的组合。
[0012]优选地，所述碱性物质与3
‑
氨基丙酸甲酯的摩尔比为1
‑
4:1，例如1:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.5:1、3.8:1或4:1。
[0013]优选地，步骤（1）所述反应的溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或N,N
‑
二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合。
[0014]优选地，步骤（1）所述反应的温度为20
‑
50℃（例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃），反应时间为6
‑
12小时（例如6小时、7小时、9小时、10小时、11小时或12小时）。
[0015]在本专利技术中，步骤（2）所述酯水解反应的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件。
[0016]优选地，步骤（2）所述酯水解反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的任意一种或至少两种的组合。
[0017]优选地，步骤（2）所述酯水解反应的温度为30
‑
100℃（例如30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃），时间为1
‑
12小时（例如1小时、3小时、5小时、7小时、9小时或12小时）。
[0018]优选地，步骤（3）所述酰氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸异丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯、氯乙酰氯、特戊酰氯或苯甲酰氯中的任意一种或至少两种的组合。
[0019]优选地，所述酰氯化试剂与化合物INT
‑
2的摩尔比为1
‑
2:1，例如1:1、1.2:1、1.4:1、1.5:1、1.7:1、1.9:1或2:1。
[0020]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种L
‑
肌肽的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：（1）3
‑
氨基丙酸甲酯与2
‑
(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应，得到化合物INT
‑
1，反应式如下：；（2）化合物INT
‑
1进行酯水解反应，得到化合物INT
‑
2，反应式如下：；（3）化合物INT
‑
2与酰氯化试剂进行酰氯化反应生成酰氯中间体，所述的酰氯中间体与N,1
‑
双(三甲基硅基)
‑
L
‑
组氨酸三甲基硅基酯进行酰胺化反应，得到化合物INT
‑
3，反应式如下：；（4）化合物INT
‑
3进行脱保护反应，得到化合物INT
‑
4，反应式如下：；（5）在四丁基氟化铵存在下，化合物INT
‑
4进行脱保护反应，得到L
‑
肌肽，反应式如下：。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述3
‑
氨基丙酸甲酯与2
‑
(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯的摩尔比为1:1
‑
2。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述反应在碱性物质存在下进行；所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶或2,6
‑
二甲基吡啶中的任意一种或至少两种的组合；所述碱性物质与3
‑
氨基丙酸甲酯的摩尔比为1
‑
4:1；
步骤（1）所述反应的溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或N,N
‑
二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述反应的温度为20
‑
50℃，反应时间为6
‑
12小时。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述酯水解反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的任意一种或至少两种的组合；步骤（2）所述酯水解反应的温度30
‑
100℃，时间为1
‑
12小时；步骤（3）所述酰氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸异丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯、氯乙酰氯、特戊酰氯或苯甲酰氯中的任意一种或至少两种的组合；所述酰氯化试剂与化合物INT
‑
2的摩尔比为1
‑
2:1。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述酰氯化反应的温度为20
‑
80℃，反应时间为1
‑
6小时。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述化合物INT
‑
2与N,1
‑
双(三甲基硅基)
‑
L
‑
组氨酸三甲基硅基酯的摩尔比为(1
‑
1.2): (1
‑
1.2)；步骤（3）所述酰胺化反应在碱性物质存在下进行；所述碱性物质为N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、4
‑
二甲氨基吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、苯胺、苄胺、苯乙胺、N,N
‑
二甲基苯胺、N,N
‑
二乙基苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆建刚，庞赛健，邢健，
申请(专利权)人：苏州富士莱医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：