一种2-苄氧基-3-二苄基氨基-5-氟-6-甲基苯甲酸甲酯的制备方法技术

本申请提供了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
苄氧基
‑3‑
二苄基氨基
‑5‑
氟
‑6‑
甲基苯甲酸甲酯的制备方法


[0001]本专利技术涉及化合物制备
，具体涉及一种2
‑
苄氧基
‑3‑
二苄基氨基
‑5‑
氟
‑6‑
甲基苯甲酸甲酯的制备方法。

技术介绍

[0002]四环素类抗生素广泛用于多种细菌及立克次氏体、衣原体、支原体等所致感染。然而，四环素在人类和兽医医学中使用的增加导致许多以前对四环素抗生素敏感的生物体产生了耐药性。近年来随着技术的发展，高效合成新四环素类抗生素成为可能。2
‑
苄氧基
‑3‑
二苄基氨基
‑5‑
氟
‑6‑
甲基苯甲酸甲酯可以用于合成多种新型四环素类抗生素(如化合物1
‑
6)，是重要的药物中间体。
[0003][0003][0003][0003][0003][0003]现有专利WO2010126607A2中公开了四环素及其中间体的合成，其合成方法为：5
‑
氟
‑2‑
甲氧基苯甲酸经LDA和MeI在四氢呋喃中甲基化生成3
‑
氟
‑6‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸，再与苯酚在二氯甲烷中酯化生成3
‑
氟
‑6‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯甲酸苯酯，再用三溴化硼在二氯甲烷中脱甲氧基生成3
‑
氟
‑6‑
羟基
‑2‑
甲基苯甲酸苯酯，再与硝酸在水中硝化生成3
‑
氟
‑6‑
羟基
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基苯甲酸苯酯，再与溴苄和碳酸钾再丙酮中用苄基保护羟基生成2
‑
苄氧基
‑5‑
氟
‑6‑
甲基
‑3‑
硝基苯甲酸苯酯，再用保险粉在四氢呋喃和水中还原硝基生成3
‑
氨基
‑2‑
苄氧基
‑5‑
氟
‑6‑
甲基苯甲酸苯酯，再用溴苄和DIPEA在NMP中保护氨基生成2
‑
苄氧基3
‑
二苄基氨基
‑5‑
氟
‑6‑
甲基苯甲酸苯酯。
[0004]具体合成路线为：
该路线的起始原料5
‑
氟
‑2‑
甲氧基苯甲酸价格较高，反应转化率低，仅50
‑
60%，且辅料MeI价格也比较高，且使用六个当量。按照WO2010126607A2专利工艺重现总收率仅28.9%。需要使用
‑
30℃和
‑
78℃等超低温条件，对放大生产设备要求较高；且多个步骤中间体是油状物，不利于提纯控制杂质。
[0005]另有现有技术(Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017, 48(4), p.506
‑
509)公开了一种优化后的合成路线，具体合成路线为：
该路线主要针对专利WO2010126607A2第一步转化率低进行了原料5
‑
氟
‑2‑
甲氧基苯甲酸回收，但该步骤杂质较多，且并未记载回收后如何提纯及再循环使用，就直接扣除相应的回收量计算收率并不准确，实际总收率为35.4%。另外将还原硝基条件改成Pd/C和H2，由于10% Pd/C的价格很高，最后总成本反而更高了。
[0006]另有现有技术(Journal of Organic Chemistry, 2017, vol. 82, # 2, p936
ꢀ‑ꢀ
943)中公开了以3
‑
甲基
‑4‑
氟苯酚为原料的合成方法，具体合成路线为：氟苯酚为原料的合成方法，具体合成路线为：该方法以4
‑
氟
‑3‑
甲基苯酚为原料，虽然原料单价下降约50%，但是路线总收率仍不高，仅23.8%。该路线产品仅适用于新四环素类药品中的依拉环素(上述化合物1)，适用面比较窄。且最后一步用格氏交换/二氧化碳做成羧基再酯化的反应条件因收率低等原因被否定，改用压力容器催化插羰的条件，Pd(OAc)2单价很高，总成本相比专利并不占优。
[0007]因此，需要开发一种收率较高、对生产设备要求较低、大大降低整体成本的2
‑
苄氧基
‑3‑
二苄基氨基
‑5‑
氟
‑6‑
甲基苯甲酸甲酯的制备方法。

技术实现思路

[0008]基于现有技术中存在的不足，本申请旨在提供一种收率高，对生产设备要求低，且
整体成本低的2
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苄氧基
‑3‑
二苄基氨基
‑5‑
氟
‑6‑
甲基苯甲酸甲酯的制备方法。
[0009]为实现上述技术效果，本申请采用以下技术方案：一种2
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苄氧基
‑3‑
二苄基氨基
‑5‑
氟
‑6‑
甲基苯甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：步骤A：合成中间体1：4
‑
氟
‑3‑
甲基苯酚经溴代反应，得到中间体1反应液；反应方程式为：步骤B：合成中间体2：将步骤A制备的中间体1反应液经硝化反应，得中间体2；反应方程式为：步骤C：合成中间体3：将步骤B中得到的中间体2经取代反应，得到中间体3；反应方程式为：步骤D：合成中间体4：将步骤C中得到的中间体3经还原反应，得到中间体4；反应方程式为：步骤E：合成中间体5：将步骤D中得到的中间体4经缩合反应，得到中间体5，即N，N
‑
二苄基
‑2‑
苄氧基
‑3‑
溴
‑5‑
氟
‑4‑
甲基苯胺；反应方程式为：
步骤F：合成中间体6：将步骤E中得到的中间体5先进行格氏反应或格氏交换；然后与二氧化碳反应，得到中间体6，即2
‑
苄氧基
‑3‑
二苄基氨基
‑5‑
氟
‑6‑
甲基苯甲酸；反应方程式为：步骤G：合成中间体7：将步骤F中得到的中间体6先经氯化反应；再经酯化反应，得到中间体7，即2
‑
苄氧基
‑3‑
二苄基氨基
‑5‑
氟
‑6‑
甲基苯甲酸苯酯；反应方程式为：。
[0010]上述步骤A中所述的溴代反应的具体操作为：将4
‑
氟
‑3‑
甲基苯酚溶于醋酸中，然后向醋酸溶液中滴加液溴进行溴代反应，得到中间体1反应液；其中，所述的4
‑
氟
‑3‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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苄氧基
‑3‑
二苄基氨基
‑5‑
氟
‑6‑
甲基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤E：合成中间体5：经缩合反应，得到中间体5，即N，N
‑
二苄基
‑2‑
苄氧基
‑3‑
溴
‑5‑
氟
‑4‑
甲基苯胺；步骤F：合成中间体6：中间体5先进行格氏反应或格氏交换；然后与二氧化碳反应，得到中间体6，即2
‑
苄氧基
‑3‑
二苄基氨基
‑5‑
氟
‑6‑
甲基苯甲酸；步骤G：合成中间体7：中间体6先经氯化反应；再经酯化反应，得到中间体7，即2
‑
苄氧基
‑3‑
二苄基氨基
‑5‑
氟
‑6‑
甲基苯甲酸苯酯。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤E中所述的缩合反应的具体操作为：将中间体4、卤化苄和碱加入溶剂中，经缩合反应，得到中间体5，即N，N
‑
二苄基
‑2‑
苄氧基
‑3‑
溴
‑5‑
氟
‑4‑
甲基苯胺。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的卤化苄选自溴化苄或/和氯化苄；所述的碱为三乙胺、N,N
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二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或几种；所述的溶剂为N
‑
甲基吡咯烷、N,N
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二甲基甲酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴磊，吕习周，张磊，邵逸飞，
申请(专利权)人：苏州富士莱医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：