一种α-硫辛酸的合成方法技术

一种α

【技术实现步骤摘要】
（式INT
‑
1），反应式为：B）制备中间体
‑
2，将步骤A)得到的中间体
‑
1与水合肼在水体系中进行肼解反应，得到中间体
‑
2（式INT
‑
2），反应式为：C）制备中间体
‑
3，将2,4,6
‑
三苯基吡喃四氟化硼盐、碘化钾、醋酸和水相混合，反应生成碘化2,4,6
‑
三苯基吡喃，并且控制反应生成碘化2,4,6
‑
三苯基吡喃的反应温度和反应时间，接着将步骤B)得到的中间体
‑
2与所述的碘化2,4,6
‑
三苯基吡喃在溶剂体系中进行碘化反应，得到中间体
‑
3（式INT
‑
3），反应式为：D）制备中间体
‑
4，将步骤C)得到的中间体
‑
3与一氧化碳在钯催化剂和溶剂体系中进行加压插羰反应，得到中间体
‑
4（式INT
‑
4），反应式为：E）制备中间体
‑
5，将步骤D)得到的中间体
‑
4与硼氢化钠进行还原反应，制备得到中间体
‑
5（式INT
‑
5），反应式为：
F）制备中间体
‑
6，将由步骤E)得到的中间体
‑
5在四丁基氟化铵和溶剂体系中进行脱保护反应，得到中间体
‑
6（式INT
‑
6），反应式为：G）制备中间体
‑
7，将由步骤F)得到的中间体
‑
6与氯化试剂、催化剂及溶剂相混合，进行氯化反应，得到中间体
‑
7（式INT
‑
7），反应式为：H）制备中间体
‑
8，将步骤G)得到的中间体
‑
7加入到硫脲和溶剂的体系中，进行巯基化反应，得到中间体
‑
8（式INT
‑
8），反应式为：I）制备成品，将步骤H)得到的中间体
‑
8与氧化剂体系进行氧化关环反应，得到α
‑
硫辛酸，反应式为：在本专利技术的一个具体的实施例中，步骤A）中所述的N
‑
(4
‑
溴丁基)邻苯二甲酰亚胺、3
‑
{[2
‑
(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}丙酰氯、锌粉、氯化锂、三甲基氯硅烷、四(三苯基膦)钯的投料摩尔比为1.0∶1.0∶（3.0~6.0）∶（1.5~2.5）∶（0.05~0.1）∶（0.05~0.1）；所述控制反应生成锌溴化物中间体的反应温度和反应时间是将反应温度和时间分别控制为40~60℃以及1~3h；所述的取代反应的温度为20~35℃，反应时间为2~6h。
[0009]在本专利技术的另一个具体的实施例中，步骤B）中所述的中间体
‑
1、水合肼的投料摩尔比为1.0∶（1.0~1.3）；所述的肼解反应的温度为80~100℃，反应时间为1~3h。
[0010]在本专利技术的又一个具体的实施例中，步骤C）中所述的中间体
‑
2、2,4,6
‑
三苯基吡喃四氟化硼盐、碘化钾的投料摩尔比为1.0∶（1.1~1.3）∶（1.1~1.3）；所述控制反应生成碘化2,4,6
‑
三苯基吡喃的反应温度和反应时间是将反应温度和时间分别控制为35~45℃以及2~3h。
[0011]在本专利技术的再一个具体的实施例中，步骤C）中所述碘化反应的溶剂为甲苯、二甲
苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺或N,N
‑
二甲基乙酰胺；所述碘化反应的温度为100~120℃，反应时间为12~24h。
[0012]在本专利技术的还有一个具体的实施例中，步骤D中）所述钯催化剂为钯炭、氯化钯、二聚烯丙基氯化钯、乙酸钯、乙酸钯
‑
三苯基膦复合物、三氟乙酸钯、氢氧化钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二亚苄基丙酮)钯或[1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醇、异丙醇或正丁醇；中间体
‑
3、钯催化剂的投料摩尔比为1.0∶（0.05~0.10）；所述插羰反应的压力为10~30大气压，反应温度为100~120℃，反应时间为6~18h。
[0013]在本专利技术的更而一个具体的实施例中，步骤F）中所述溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1,4
‑
二氧六环；所述中间体
‑
5、四丁基氟化铵的投料摩尔比为1.0∶（2.0~4.5）；所述脱保护反应的温度为50~100℃，反应时间为2~6h。
[0014]在本专利技术的进而一个具体的实施例中，步骤G）中所述的氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、乙酰氯或氯甲酸异丁酯；所述的催化剂为三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、四甲基胍、N
‑
甲基吡咯烷酮、N
‑
甲基吗啡啉、N
‑
乙基吗啡啉、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、1,5
‑
二氮杂二环[4.3.0]‑
壬
‑5‑
烯或1,4
‑
二氮杂二环[2.2.2]辛烷；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4
‑
二氧六环或乙腈；所述的中间体
‑
6、氯化试剂和催化剂的投料摩尔比为1.0∶（3.5~6.0）∶（0.5~1.5）；所述的氯化反应的温度为50~80℃，反应时间为2~6h。
[0015]在本专利技术的又更而一个具体的实施例中，步骤H）中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；所述的中间体
‑
7、硫脲的投料摩尔比为1.0∶（2.5~3.5）；所述巯基化反应的温度为50~90℃，反应时间为2~6h。
[0016]在本专利技术的又进而一个具体的实施例中，步骤I）所述氧化剂体系为O2/FeCl3/NaOH/H2O或I2/KI/乙醇/H2O；氧化反应的温度为35~55℃，反应时间为6~12h。
[0017]本专利技术提供的技术方案具有以下技术效果：其一，工艺条件温和，中间体和终产品原料药的光学纯度高，有利于终产品原料药的质量控制和提高；其二，本专利技术的工艺路线所用试剂原料易得，技术方案合理并且对环境友好，可以大量生产来满足使用需求，适用于工业化生产。
具体实施方式
[0018]以下将结合具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步阐述，显然，本专利技术的保护范围并不限于实施例，本领域技术人员所做的本专利技术的其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。起始原料3<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种α
‑
硫辛酸的合成方法，其特征在于:包括如下步骤： A）制备中间体
‑
1，将N
‑
(4
‑
溴丁基)邻苯二甲酰亚胺与锌粉、氯化锂、三甲基氯硅烷、1,2
‑
二溴乙烷和四氢呋喃混合，反应生成锌溴化物中间体，并且控制反应生成锌溴化物中间体的反应温度和反应时间，接着将3
‑
{[2
‑
(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}丙酰氯与所述的锌溴化物中间体在四(三苯基膦)钯和四氢呋喃体系中进行取代反应，得到中间体
‑
1；B）制备中间体
‑
2，将步骤A)得到的中间体
‑
1与水合肼在水体系中进行肼解反应，得到中间体
‑
2；C）制备中间体
‑
3，将2,4,6
‑
三苯基吡喃四氟化硼盐、碘化钾、醋酸和水相混合，反应生成碘化2,4,6
‑
三苯基吡喃，并且控制反应生成碘化2,4,6
‑
三苯基吡喃的反应温度和反应时间，接着将步骤B)得到的中间体
‑
2与所述的碘化2,4,6
‑
三苯基吡喃在溶剂体系中进行碘化反应，得到中间体
‑
3；D）制备中间体
‑
4，将步骤C)得到的中间体
‑
3与一氧化碳在钯催化剂和溶剂体系中进行加压插羰反应，得到中间体
‑
4；所述钯催化剂为钯炭、氯化钯、二聚烯丙基氯化钯、乙酸钯、乙酸钯
‑
三苯基膦复合物、三氟乙酸钯、氢氧化钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二亚苄基丙酮)钯或[1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；所述溶剂为四氢呋喃、乙醇、异丙醇或正丁醇；中间体
‑
3、钯催化剂的投料摩尔比为1.0∶（0.05~0.10）；所述插羰反应的压力为10~30大气压，反应温度为100~120℃，反应时间为6~18h；E）制备中间体
‑
5，将步骤D)得到的中间体
‑
4与硼氢化钠进行还原反应，制备得到中间体
‑
5；F）制备中间体
‑
6，将由步骤E)得到的中间体
‑
5在四丁基氟化铵和溶剂体系中进行脱保护反应，得到中间体
‑
6；G）制备中间体
‑
7，将由步骤F)得到的中间体
‑
6与氯化试剂、催化剂及溶剂相混合，进行氯化反应，得到中间体
‑
7；H）制备中间体
‑
8，将步骤G)得到的中间体
‑
7加入到硫脲和溶剂的体系中，进行巯基化反应，得到中间体
‑
8；I）制备成品，将步骤H)得到的中间体
‑
8与氧化剂体系进行氧化关环反应，得到α
‑
硫辛酸。2.根据权利要求1所述的一种α
‑
硫辛酸的合成方法，其特征在于，步骤A）中所述N
‑
(4
‑
溴丁基)邻苯二甲酰亚胺、3
‑
{[2
‑
(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}丙酰氯、锌粉、氯化锂、三甲基氯硅烷、四(三苯基膦)钯的投料摩尔比为1.0∶1.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴磊，钱庆，邵敏，杨小亿，朱跃东，
申请(专利权)人：苏州富士莱医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：