一种1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种1

【技术实现步骤摘要】
一种1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
丙烯酸盐酸盐的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
丙烯酸盐酸盐的制备方法。

技术介绍

[0002]1‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基丙烯酸盐酸盐结构式为：
[0003][0004]属于D
‑
脯氨酸衍生物，是恒瑞医药公司研发的抗肿瘤药物新药吡咯替尼(Pyrotinib)的一个关键中间体。
[0005]目前的合成方法中有以下三种：
[0006]1、WO2017186140A1中公开方法：
[0007][0008]该反应需要柱层析纯化，不利于生产，同时要用BOC保护基团，牵涉到需要上BOC保护，和脱BOC，步骤有增加，BOC试剂价格昂贵，成本高。
[0009]2、CN108314639B中公开的方法：
[0010][0011]该方法在witting反应之前先将BOC保护基团脱掉，再进形成双键反应，水解得到产品。该方法同样需要使用BOC保护基团，有产品收率不高，成本较高的缺点。
[0012]3、CN111018767B中公开的方法：
[0013][0014]该方法制备酰氯的过程中，产物收率较低，且整个反应容易粘稠，后处理不方便，同时在还原过程中，需要特殊催化剂，价格昂贵，成本较高。

技术实现思路

[0015]针对现有技术中所存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
丙烯酸盐酸盐的制备方法，无需昂贵的BOC试剂，成本低，产品纯度好，收率高，操作简便。
[0016]为实现上述目的，本专利技术采用了如下的技术方案：一种1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：以D
‑
脯氨酸为原料，经过甲基化反应得到中间体Z1，中间体Z1经过酯化反应得到中间体Z2，中间体Z2经过还原得到中间体Z3,中间体Z3经过氧化得到中间体Z4，中间体Z4再经过witting反应得到中间体Z5，中间体Z5经过水解后得到产品；反应式为：
[0017][0018]在醛的合成过程中，由于N
‑
甲基脯氨酸在水和甲醇中有溶解，因此直接将Z1还原成1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
甲醇的过程中，不好反应，很多特定的溶剂不能使用，因此，先设计将酸经过酯化得到甲酯，再经过还原得到1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
甲醇，操作容易，收率高。
[0019]中间体Z1的合成为：将D
‑
脯氨酸溶于甲醇中，加入多聚甲醛和催化剂，投入高压釜中，加氢反应至监控原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体Z1。Z1没有紫外吸收，采用薄层色谱监控反应进行的程度。
[0020]中间体Z2的合成为：在反应容器中加入中间体Z1,加入甲醇，搅拌溶清，缓慢滴加入二氯亚砜，回流反应至反应完全。反应液浓缩后,加入乙酸乙酯，用氢氧化钠溶液调节pH值至9
‑
10，分层后，水层再用乙酸乙酯100ml提取，合并有机层，干燥后旋干得到黄色油状物Z2。所述中间体Z1与二氯亚砜的摩尔比为1:1
‑
1.5。Z2没有紫外吸收，采用薄层色谱监控反应进行的程度。
[0021]上述方案中：中间体Z3的合成为：在反应容器中加入中间体Z2,加入还原溶剂溶
解，加入硼氢化钠，反应至反应完全，加入稀盐酸淬灭反应，用氢氧化钠溶液调pH值至8
‑
9，过滤，滤液浓缩，加入氯化钠至饱和，加入四氢呋喃萃取，分层后，有机层浓缩至干，得到黄色油状物Z3。
[0022]中间体Z2与硼氢化钠的摩尔比为1:1
‑
1.2，所述还原溶剂为无水乙醇、无水甲醇中的一种。
[0023]上述方案中：中间体Z4和Z5采用一锅法，具体步骤为：在反应容器中，投入有机溶剂和草酰氯，降温至零下70℃左右，滴加预先配置的DMSO溶液，DMSO溶液采用有机溶剂配制,滴加完毕后，开始滴加预先配置的中间体Z3溶液,中间体Z3溶液采用有机溶剂配制滴加完毕后，保温零下70℃左右反应1
‑
1.5小时，加入有机胺，加毕后保温零下70℃左右反应1
‑
1.5小时，升至室温，滴加预先配置的乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶液,乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶液采用有机溶剂配制，滴加完毕后，保温反应16
‑
18小时，反应完毕后，加水，用盐酸调节pH值至2
‑
3，分层水层加入有机溶剂，用氢氧化钠调pH值至8
‑
9，取有机层减压浓缩至干，得到酒红色油状物Z5。Z4和Z5采用一锅法制备，一方面Z4不稳定，不好分离，本专利技术采用直接投放下一步，减少Z4的质变，另一方面，可以节省反应操作步骤，降低生产成本。
[0024]上述方案中：所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种；
[0025]所述有机胺为二异丙基乙胺、三乙胺中的一种；
[0026]所述中间体Z3与DMSO的摩尔比为1：2
‑
5；
[0027]所述中间体Z3与草酰氯的摩尔比为1:1.3
‑
1.8；
[0028]所述中间体Z3与有机胺的摩尔比为1:2.5
‑
3.5；
[0029]所述中间体Z3与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1:1.1
‑
1.5。
[0030]上述方案中：中间体Z6的合成为：在反应容器中加入中间体Z5，加入氢氧化钠溶液，40℃
‑
45℃反应2
‑
3小时，反应完毕，将反应液浓缩至干，用盐酸溶液调节pH值至6
‑
7，加入乙酸乙酯萃取，萃取完毕，用盐酸调pH值至2
‑
3，将反应液旋干，得到白色固体，异丙醇重结晶，得到产品。
[0031]有益效果：本专利技术以D
‑
脯氨酸为原料依次经过甲基化、酯化、还原、斯文氧化、witting反应及水解得到产品，省略了BOC试剂以及特殊催化剂，价格成本低，整个过程方便操作，最终得到的产品收率高，纯度高。
附图说明
[0032]图1为本专利技术产品的HPLC检测图谱。
具体实施方式
[0033]下面通过具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明：
[0034]本专利技术的反应式为：
[0035][0036]实施例1
[0037]中间体Z1的合成
[0038]D
‑
脯氨酸150g，甲醇600ml，多聚甲醛45g，10％Pd/c2g，投入3000ml高压釜中，50℃，加氢反应16个小时左右，采用薄层色谱法监控原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体Z1 160g，收率94.9％。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：以D
‑
脯氨酸为原料，经过甲基化反应得到中间体Z1，中间体Z1经过酯化反应得到中间体Z2，中间体Z2经过还原得到中间体Z3,中间体Z3经过氧化得到中间体Z4，中间体Z4再经过witting反应得到中间体Z5，中间体Z5经过水解后得到产品；反应式为：2.根据权利要求1所述1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，中间体Z1的合成为：将D
‑
脯氨酸溶于甲醇中，加入多聚甲醛和催化剂，投入高压釜中，加氢反应至监控原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体Z1。3.根据权利要求1所述1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，中间体Z2的合成为：在反应容器中加入中间体Z1,加入甲醇，搅拌溶清，缓慢滴加入二氯亚砜，回流反应至反应完全。4.根据权利要求3所述1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，其特征在于：中间体Z2的合成中，反应液浓缩后,加入乙酸乙酯，用氢氧化钠溶液调节pH值至9
‑
10，分层后，水层再用乙酸乙酯100ml提取，合并有机层，干燥后旋干得到黄色油状物Z2。5.根据权利要求4所述1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述中间体Z1与二氯亚砜的摩尔比为1:1
‑
1.5。6.根据权利要求3
‑
5任一项所述1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，中间体Z3的合成为：在反应容器中加入中间体Z2,加入还原溶剂溶解，加入硼氢化钠，反应至反应完全，加入稀盐酸淬灭反应，用氢氧化钠溶液调pH值至8
‑
9，过滤，滤液浓缩，加入氯化钠至饱和，加入四氢呋喃萃取，分层后，有机层浓缩至干，得到黄色油状物Z3。7.根据权利要求6所述1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：中...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭胜超，邵倩，韩公超，何东贤，刘殿卿，余佳，何丽婷，王光明，
申请(专利权)人：重庆医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：