一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种(R)

【技术实现步骤摘要】
一种(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成和生物酶催化
，具体涉及一种(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的制备方法。

技术介绍

[0002](R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷作为一种高附加值医药中间体，用于多种抗癌药物的合成，目前主要为抗癌新药拉罗替尼的中间体。拉罗替尼是新型的TRK靶点融合广谱抗肿瘤新药，具有口服、广谱特性。临床实验结果证明对不限年龄的TRK融合的17种癌症患者均具有持久的抗肿瘤作用和良好的耐受性，副作用很小，是TRK基因突变癌症患者的第一选择。对于(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的合成方法，主要为手性诱导合成，该类型反应中常常需要很低的温度，随着温度的升高，手性诱导的结果变差。
[0003]公开号为US2015/005280A1的美国专利公开了一种(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的制备方法，所述的方法反应式如下：
[0004][0005]CN112624950A手性诱导反应如下：
[0006][0007]两篇专利方法均采用手性诱导试剂(S)
‑2‑
叔丁基磺酰胺来诱导手性中间体的合成，该试剂昂贵且具有难闻的臭味，不符合现有的环保要求，难于规模化应用；专利US2015/005280A1采用另一昂贵的三乙基硼氢化锂(LiBEt3)还原叔丁基亚磺酰亚胺，需在
‑
78℃下，
最终收率仅有36％，生产成本极高，总体难于实现产业化生产；同样专利CN112624950A使用昂贵原材料2,5
‑
二氟苯甲醛及2
‑
(2
‑
溴乙基)
‑
1,3
‑
二氧杂环己烷，且需要危险的格氏反应工艺，难于实现安全化，仍然具有极高的原材料生产成本，难于规模化生产。
[0008]CN108101820A中也是通过手性诱导合成，该方法反应方式如下：
[0009]方案一：
[0010][0011]方案二：
[0012][0013]上述方法一、二均采用昂贵的手性试剂诱导手性中间体的合成，且用到硼烷二甲硫醚，具有难闻的臭味，仍不符合现有的环保要求，且需要危险的格氏反应工艺，难于实现安全化，难于规模化应用，其次诱导所得ee值较低，其生产成本仍然极高。
[0014]专利CN 109593803A保护的合成路线如下：
[0015][0016]该路线与上述专利相比具有较为大的改进，但仍然需要用到危险的格氏反应工
艺，专利技术人对该步格氏反应进行了验证，收率远没有报道的高，且生成的脱氟杂质很大，难于去除，难于实现安全化，规模化应用，在现行的安全环保要求下存在较大的安全隐患；除此外该专利在处理过程中存在大量的酸性废水及高盐废水，环保成本较高，仍然难于实现产业化应用。
[0017]鉴于以上原因，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0018]为了解决现有技术存在的以上问题，本专利技术提供了一种(R)
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(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的制备方法，本专利技术的方法具有原料廉价易得，环境友好，反应条件温和，操作简单，成本低，收率高等优点。
[0019]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0020]一种(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的制备方法，所述的方法包括如下步骤：
[0021](1)将2,5
‑
二氟甲苯溶于有机溶剂A中，加入氧化剂，搅拌反应，加水洗涤分层，有机相干燥，得到化合物II，反应方程式如下：
[0022][0023](2)将所述的化合物II加入有机溶剂B中，在催化剂的条件下，保温搅拌，抽滤、干燥，得到化合物III，反应方程式如下：
[0024][0025](3)将化合物III溶于有机溶剂C中，在碱性试剂下与N
‑
取代吡咯烷酮反应，得到中间态化合物V，所述的化合物V不经纯化直接加入酸性试剂搅拌反应，萃取，干燥，得到中间体VI，反应方程式如下：
[0026][0027](4)将所述的中间体VI溶于有机溶剂D中，加入加入生物催化细胞、NADP+和缓冲溶液进行不对称全细胞催化反应，反应完毕经过拆分试剂在有机溶剂E中经手性酸成盐拆分，调碱后得到目标化合物VII，反应方程式如下：
[0028][0029]其中，R1为C1
‑
C9的烷基，优选的，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基中的一种，R2为叔丁氧羰基、乙烯基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、三苯甲基中的一种。
[0030]进一步的，步骤(1)中所述的有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、二甲基亚砜中的一种或几种，所述的氧化剂为高锰酸盐、重铬酸盐、高碘酸盐、高氯酸盐、双氧水、二氧化锰、氧气、过硫酸盐中的一种或几种。
[0031]进一步的，有机溶剂A为乙腈。
[0032]进一步的，氧化剂为过硫酸钠。
[0033]进一步的，步骤(1)中反应温度为0～70℃，反应时间为1～6h。
[0034]进一步的，反应温度为60℃，反应时间为4h。
[0035]进一步的，步骤(2)中有机溶剂B为C1
‑
C9的醇，优选的，有机溶剂B为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇，所述的催化剂为草酰氯、氯化亚砜或硫酸。
[0036]进一步的，有机溶剂B为甲醇，催化剂为氯化亚砜。
[0037]进一步的，步骤(2)中反应的温度为0～90℃，反应时间为2～12h。
[0038]进一步的，反应的温度为70℃，反应时间为5h。
[0039]进一步的，步骤(3)中有机溶剂C为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、1,4
‑
二氧六环、N,N
‑
二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或几种。
[0040]进一步的，所述的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂中的一种或几种。
[0041]进一步的，有机溶剂C为乙腈，碱性试剂为叔丁醇钾。
[0042]进一步的，步骤(3)中所述的酸性试剂为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、取代的苯磺酸中的一种或几种。
[0043]进一步的，酸性试剂为盐酸。
[0044]进一步的，加入酸性试剂后的反应温度为20～90℃，反应时间为2～10h。
[0045]进一步的，反应温度为70℃，反应时间为6h本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(R)
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(2,5
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二氟苯基)吡咯烷的制备方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：(1)将2,5
‑
二氟甲苯溶于有机溶剂A中，加入氧化剂，搅拌反应，加水洗涤分层，有机相干燥，得到化合物II，反应方程式如下：(2)将所述的化合物II加入有机溶剂B中，在催化剂的条件下，保温搅拌，抽滤、干燥，得到化合物III，反应方程式如下：(3)将化合物III溶于有机溶剂C中，在碱性试剂下与N
‑
取代吡咯烷酮反应，得到中间态化合物V，所述的化合物V不经纯化直接加入酸性试剂搅拌反应，萃取，干燥，得到中间体VI，反应方程式如下：(4)将所述的中间体VI溶于有机溶剂D中，加入生物催化细胞、NADP+和缓冲溶液进行不对称全细胞催化反应，反应完毕经过拆分试剂在有机溶剂E中经手性酸成盐拆分，调碱后得到目标化合物VII反应方程式如下：
其中，R1为C1
‑
C9的烷基，优选的，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基中的一种，R2为叔丁氧羰基、乙烯基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、三苯甲基中的一种。2.根据权利要求1所述的(R)
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(2,5
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二氟苯基)吡咯烷的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、二甲基亚砜中的一种或几种，所述的氧化剂为高锰酸盐、重铬酸盐、高碘酸盐、高氯酸盐、双氧水、二氧化锰、氧气、过硫酸盐中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的(R)
‑2‑
(2,5
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二氟苯基)吡咯烷的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为0～70℃，反应时间为1～6h。4.根据权利要求1所述的(R)
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(2,5
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二氟苯基)吡咯烷的制备方法，其特征在于，步骤(2)中有机溶剂B为C1
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C9的醇，优选的，有机溶剂B为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇，所述的催化剂为草酰氯、氯化亚砜或硫酸。5.根据权利要求1所述的(R)
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(2,5
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二氟苯基)吡咯烷的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应的温度为0～90℃，反应时间为2～12h。6.根据权利要求1所述的(R)
‑2‑
(2,5
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...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏金建，殷欣，王磊磊，王斌，裴超，杨爱青，孙洪宜，
申请(专利权)人：中瀚齐河县生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：