一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种2‑氨基‑4‑氟苯甲酸的制备方法，通过以廉价易得的4‑氟苯甲醇为原材料，先进行硝化反应得到硝基取代物，再将硝基取代物进行氧化反应得到苯甲酸氧化物，最后将苯甲酸氧化物进行还原反应，最终制得2‑氨基‑4‑氟苯甲酸的纯度高，收率高。本发明专利技术所述的制备方法具有原料廉价易得，反应路线短且均为常规反应，反应条件温和，高收率，易于工业化生产的特点。

【技术实现步骤摘要】
一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法。
技术介绍
2-氨基-4-氟苯甲酸，又名4-氟氨茴酸，是重要的医药中间体，应用于多种药物的制备及作为其他重要医药中间体的原材料，特别应用于第二代EGFR靶向重磅新药阿法替尼的制备。阿法替尼为苯胺奎那唑啉化合物，是一种不可逆的EGFR-HER2双重酪氨酸激酶受体抑制剂，它能不可逆的与EGFR-HER2酪氨酸激酶结合，抑制其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR-HER2主导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的转移与增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。现有方法合成阿法替尼，中间体价格昂贵，合成终产品的杂质含量多，因此，寻找更经济、实用的路线合成阿法替尼，非常有必要。
技术实现思路
为了解决现有技术存在的以上问题，本专利技术提供了一种反应条件温和、产物收率高的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法。本专利技术所述制备方法，以廉价易得的4-氟苯甲醇为原材料，通过硝化反应、氧化和还原反应三步，制备得到2-氨基-4-氟苯甲酸的纯度高，收率高。本专利技术所述的制备方法具有原料廉价易得，反应路线短且均为常规反应，反应条件温和，高收率，易于工业化生产的特点。本专利技术所采用的技术方案为：一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：(1)将4-氟苯甲醇加入到浓硫酸中，降温并进行搅拌溶解，降温后在搅拌条件下加入硝化试剂进行反应，得到硝基取代物；(2)将步骤(1)所述硝基取代物加入有机溶剂中，再加入氧化剂，升温后在搅拌条件下进行反应，得到苯甲酸氧化物；(3)将步骤(2)所述苯甲酸氧化物溶于有机溶剂中，再加入还原剂进行反应，得到目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸。所述硝化试剂为浓硝酸、发烟硝酸、硝酸盐中的任意一种或几种。优选浓硝酸。步骤(1)中，所述硝酸盐为硝酸钾、硝酸钠或其他硝酸盐。步骤(1)中，反应温度为-20～40℃，优选10～20℃，反应时间为1～6h，优选4～5h。步骤(2)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、DMF中的一种或几种，优选二甲基亚砜。所述氧化剂为双氧水、次氯酸钠、TEMPO、六价铬试剂、高锰酸钾、三氧化铬、重铬酸钾、四氧化钌、二甲基亚砜氧化法、高价碘化合物中的一种或几种。优选双氧水。步骤(2)中，反应温度为-20～90℃，优选50～60℃，反应时间为2～12h，优选5～6h。步骤(3)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。优选甲醇。步骤(3)中，所述还原剂为钯碳、水合肼、铁粉、锌粉、氯化亚锡中的一种或几种。优选钯碳。步骤(3)中，反应温度为20～90℃，优选50～60℃，反应时间为2～10h，优选5～6h。本专利技术具体如下有益效果：本专利技术所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，通过以廉价易得的4-氟苯甲醇为原材料，先进行硝化反应得到硝基取代物，再将硝基取代物进行氧化反应得到苯甲酸氧化物，最后将苯甲酸氧化物进行还原反应，最终制得2-氨基-4-氟苯甲酸的纯度高，收率高。本专利技术所述的制备方法具有原料廉价易得，反应路线短且均为常规反应，反应条件温和，高收率，易于工业化生产的特点。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1A-1B分别是本专利技术实施例1所得4-氟-2-硝基苯甲醇的HPLC谱图和质谱图；图1C是本专利技术实施例1所得4-氟-2-硝基苯甲醇的红外谱图；图2A-2B分别是本专利技术实施例1所得4-氟-2-硝基苯甲酸的HPLC谱图和质谱图；图2C是本专利技术实施例1所得4-氟-2-硝基苯甲酸的红外谱图；图3A-3B分别是本专利技术实施例1所得2-氨基-4-氟苯甲酸的HPLC谱图和质谱图；图3C是本专利技术实施例1所得2-氨基-4-氟苯甲酸的红外谱图。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施病例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本专利技术所保护的范围。实施例1本实施例提供一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，反应过程如下：具体包括以下步骤：(1)将4-氟苯甲醇加入到反应瓶中，加入5倍体积的浓硫酸，降温并进行搅拌溶解，降温至10℃，保温搅拌条件下加入浓硝酸进行反应4h，TLC检测4-氟苯甲醇消失，降温搅拌下慢慢加入到水中，抽滤，50℃鼓风干燥烘干，得棕黄色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲醇(见图1A-图1C)，摩尔收率81％；(2)将步骤(1)所述4-氟-2-硝基苯甲醇加入到反应瓶中，加入5倍量体积的二甲基亚砜，升温至50℃，搅拌条件下慢慢加入双氧水，保温搅拌条件下进行反应5h，TLC检测4-氟-2-硝基苯甲醇消失，搅拌降温，加水，抽滤，得浅黄色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲酸(见图2A-图2C)，50℃鼓风干燥烘干，摩尔收率79％；(3)将步骤(2)所述4-氟-2-硝基苯甲酸加入到反应瓶中，加入5倍量体积的甲醇，再加入钯碳进行反应，氮气置换三次，氢气加压至5个大气压，升温至50℃，保温反应5h，TLC检测4-氟-2-硝基苯甲酸消失，搅拌降温，抽滤，有机相旋干得浅黄色固体即为目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸(见图3A-图3C)，摩尔收率89％。实施例2本实施例提供一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，具体步骤如下：(1)将4-氟苯甲醇加入到反应瓶中，加入5倍体积的浓硫酸，降温并进行搅拌溶解，降温至-20℃，保温搅拌条件下加入发烟硝酸进行反应6h，TLC检测4-氟苯甲醇消失，降温搅拌下慢慢加入到水中，抽滤，50℃鼓风干燥烘干，得棕黄色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲醇，摩尔收率为75％；(2)将步骤(1)所述4-氟-2-硝基苯甲醇加入到反应瓶中，加入5倍量体积的DMF，升温至20℃，搅拌条件下慢慢加入次氯酸钠，保温搅拌条件下进行反应12h，TLC检测4-氟-2-硝基苯甲醇消失，搅拌降温，加水，抽滤，得浅黄色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲酸，50℃鼓风干燥烘干，摩尔收率为75％；(3)将步骤(2)所述4-氟-2-硝基苯甲酸加入到反应瓶中，加入5倍量体积的四氢呋喃，再加入水合肼进行反应，氮气置换三次，氢气加压至5个大气压，升温至60℃，保温反应10h，TLC检测4-氟-2-硝基苯甲酸消失，搅拌降温，抽滤，有机相旋本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)将4-氟苯甲醇加入到浓硫酸中，降温并进行搅拌溶解，降温后在搅拌条件下加入硝化试剂进行反应，得到硝基取代物；/n(2)将步骤(1)所述硝基取代物加入有机溶剂中，再加入氧化剂，升温后在搅拌条件下进行反应，得到苯甲酸氧化物；/n(3)将步骤(2)所述苯甲酸氧化物溶于有机溶剂中，再加入还原剂进行反应，得到目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸。/n

【技术特征摘要】
1.一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将4-氟苯甲醇加入到浓硫酸中，降温并进行搅拌溶解，降温后在搅拌条件下加入硝化试剂进行反应，得到硝基取代物；
(2)将步骤(1)所述硝基取代物加入有机溶剂中，再加入氧化剂，升温后在搅拌条件下进行反应，得到苯甲酸氧化物；
(3)将步骤(2)所述苯甲酸氧化物溶于有机溶剂中，再加入还原剂进行反应，得到目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸。


2.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述硝化试剂为浓硝酸、发烟硝酸、硝酸盐中的任意一种或几种。


3.根据权利要求2所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述硝酸盐为硝酸钾或硝酸钠。


4.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为-20～40℃，反应时间为1～6h。


5.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四...

【专利技术属性】
技术研发人员：王磊磊，魏金建，孙洪宜，裴超，黄晓莹，
申请(专利权)人：中瀚齐河县生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37