一种盐酸奥布卡因的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸奥布卡因的合成方法，包括如下步骤：(1)式Ⅱ所示化合物与1‑溴丁烷进行醚化反应，制得式Ⅲ所示化合物；(2)式Ⅲ所示化合物与2‑(二乙氨基)乙醇在催化剂作用下进行酯交换反应、成盐，制得式Ⅳ所示化合物；(3)式Ⅳ所示化合物与还原剂进行还原反应，得到式Ⅴ所示奥布卡因游离碱；(4)式Ⅴ所示奥布卡因游离碱经成盐反应、析晶，得到式Ⅰ所示盐酸奥布卡因。本发明专利技术所提的盐酸奥布卡因的合成方法，合成路线步骤长度合适，三步反应一步成盐，且没有高温高压反应，对于设备的要求不高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸奥布卡因的合成方法
本专利技术属于化学药物合成领域，具体涉及一种盐酸奥布卡因的合成方法。
技术介绍
盐酸奥布卡因又名盐酸丁氧普鲁卡因，中文化学名为2-(二乙氨基)乙基4-氨基-3-丁氧基苯甲酸酯盐酸盐，相应的英文化学名为2-(Diethylamino)ethyl4-amino-3-butyloxybenzoatemonohydrochloride，其结构式如下式Ⅰ所示。盐酸奥布卡因是一种苯甲酸酯类局部麻醉药，通过阻断作用位点附近的感觉神经末梢神经冲动的传播和传导而发挥局部麻醉作用。该药临床主要适用于眼科领域内的表面麻醉，也可适用于耳科、鼻科、喉科以及泌尿科等领域的表面麻醉。本品滴眼液使用安全，刺激性小，毒性低，部分动物只引起短暂的结膜刺激或充血，对瞳孔直径、调节机能、光觉、眼压等功能及角膜上皮无影响。本品麻醉效果显效时间短，表面麻醉强度较强，用药安全，前景巨大。迄今为止，国内外有关盐酸奥布卡因的制备专利报道的比较少。英国专利GB654484A报道的盐酸奥布卡因制备路线以3-羟基-4-硝基苯甲酸为原料，经过酯化、醚化、水解等七步反应最后制备得到了盐酸奥布卡因。该路线合成步骤较长，且用到了氯化亚砜、雷尼镍等对设备要求较高的试剂，不利于工业化生产。中国专利CN106810463A报道了一条盐酸奥布卡因的制备路线，该路线以3-羟基-4-硝基苯甲酸乙酯为原料，经过取代、水解、酯化、还原、成盐等五步反应制备得到了盐酸奥布卡因。合成路线如下所示：该路线中使用了二乙氨基氯乙烷，该物质属于监控化学品，市场上不易购买；该路线中也使用了N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为反应溶剂，存在引入基因毒杂质N,N-二甲基亚硝胺(NDMA)的风险；最后一步使用了还原剂水合肼，为遗传毒性杂质，这些溶剂试剂在原料药生产工艺中应该避免使用。结合相关文献我们研究发现，上述专利所公开的盐酸奥布卡因制备工艺均存在一些问题，不利于原料药工业化生产。因此我们需要开发出一种更高效、更节能、原料更简单易得，工艺步骤合适，更适用于工业化生产的盐酸奥布卡因合成方法。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种盐酸奥布卡因的合成方法。为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种盐酸奥布卡因的合成方法，包括如下步骤：(1)式Ⅱ所示化合物与1-溴丁烷进行醚化反应，制得式Ⅲ所示化合物；(2)式Ⅲ所示化合物与2-(二乙氨基)乙醇在催化剂作用下进行酯交换反应、成盐，制得式Ⅳ所示化合物；(3)式Ⅳ所示化合物与还原剂进行还原反应，得到式Ⅴ所示奥布卡因游离碱；(4)式Ⅴ所示奥布卡因游离碱经成盐反应、析晶，得到式Ⅰ所示盐酸奥布卡因。优选地，所述盐酸奥布卡因的合成路线如下：步骤(1)中，所述式Ⅱ所示化合物与1-溴丁烷的摩尔比为1：(1～3)；优选地，所述式Ⅱ所示化合物与1-溴丁烷的摩尔比为1：(1.0～1.5)；进一步优选地，所述式Ⅱ所示化合物与1-溴丁烷的摩尔比为1：1.2。步骤(1)中，所述醚化反应还包括碳酸钾；优选地，所述式Ⅱ所示化合物与碳酸钾的摩尔比为1：(0.7～1.3)；进一步优选地，所述式Ⅱ所示化合物与碳酸钾的摩尔比为1：1。步骤(1)中，所述醚化反应的溶剂为丙酮、丁酮、甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、水、正丁醇和正庚烷中的任一种或几种组合物；优选地，所述醚化反应的溶剂为丁酮。步骤(1)中，所述式Ⅱ所示化合物与溶剂的用量比为0.1mol：(90～108)mL；优选地，所述式Ⅱ所示化合物与溶剂的用量比为0.1mol：(95～103)mL。步骤(1)中，所述醚化反应是在搅拌状态下进行。步骤(1)中，所述醚化反应的温度为500～100℃；优选地，所述醚化反应的温度为60～80℃；进一步优选地，所述醚化反应的温度为70℃。步骤(1)中，所述醚化反应的时间为2-10h；优选地，所述醚化反应的时间为3-6h。步骤(1)中，所述反应结束后，将反应液降温、过滤，所得滤液洗涤、干燥，过滤，去除溶剂后即得式Ⅲ所示化合物。其中，所述将反应液降温为将反应液降温至室温。其中，所述洗涤为将滤液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。其中，所述干燥为无水硫酸钠干燥。步骤(2)中，所述催化剂为氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、三乙胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的任意一种或几种组合；优选地，所述催化剂为氢氧化钠。步骤(2)中，所述式Ⅲ所示化合物、2-(二乙氨基)乙醇和催化剂的摩尔比为1：(1～10)：(0.05～0.5)；优选地，所述式Ⅲ所示化合物、2-(二乙氨基)乙醇和催化剂的摩尔比为1：(1～3)：(0.05～0.25)；进一步优选地，所述式Ⅲ所示化合物、2-(二乙氨基)乙醇和催化剂的摩尔比为1：(1.8～2.2)：(0.08～0.12)。步骤(2)中，所述酯交换反应的溶剂为正庚烷、正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、异丙醚和苯甲醚中的任意一种或几种组合；优选地，所述酯交换反应的溶剂为正庚烷。步骤(2)中，所述式Ⅲ所示化合物与溶剂的用量比为0.08mol：(90～110)mL；优选地，所述式Ⅲ所示化合物与溶剂的用量比为0.08mol：100mL。步骤(2)中，所述酯交换反应是在搅拌状态下反应。步骤(2)中，所述酯交换反应的温度为80～120℃；优选地，所述酯交换反应的温度为90～100℃；进一步优选地，所述酯交换反应的温度为90℃。步骤(2)中，所述酯交换反应的时间为1～10h；优选地，所述酯交换反应的时间为4～6h；进一步优选地，所述酯交换反应的时间为6h。步骤(2)中，所述反应结束后，将反应液用水洗涤后分液，所得有机相洗涤、干燥、过滤，调节所得滤液的pH析晶，干燥，即得式Ⅳ所示化合物。其中，所述pH为通过浓盐酸调节。其中，调节所得滤液的pH为2～3。步骤(3)中，所述还原剂为铁粉和/或锌粉；优选地，所述还原剂为铁粉。步骤(3)中，所述还原剂的粒度为80～200目；优选地，所述还原剂的粒度为80目。步骤(3)中，所述式Ⅳ所示化合物与还原剂的摩尔比为1：(0.5～10)；优选地，所述式Ⅳ所示化合物与还原剂的摩尔比为1：(3～6)；进一步优选地，所述式Ⅳ所示化合物与还原剂的摩尔比为1：4。步骤(3)中，所述还原反应的溶剂为水；优选地，所述式Ⅳ所示化合物与溶剂的用量比为0.05mol：(80～120)mL；进一步优选地，所述式Ⅳ所示化合物与溶剂的用量比为0.05mol：100mL。步骤(3)中，所述还原反应是在搅拌状态下反应。步骤(3)中，所述还原反应的温度为40～100℃；优选地，所述还原反应的温度为80～100℃；进一步优选地，所述还原反应的温度为80℃。步骤(3)中，所述还原反应的时间为1～10h；优选地本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸奥布卡因的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)式Ⅱ所示化合物与1-溴丁烷进行醚化反应，制得式Ⅲ所示化合物；/n(2)式Ⅲ所示化合物与2-(二乙氨基)乙醇在催化剂作用下进行酯交换反应、成盐，制得式Ⅳ所示化合物；/n(3)式Ⅳ所示化合物与还原剂进行还原反应，得到式Ⅴ所示奥布卡因游离碱；/n(4)式Ⅴ所示奥布卡因游离碱经成盐反应、析晶，得到式Ⅰ所示盐酸奥布卡因；/n

【技术特征摘要】
1.一种盐酸奥布卡因的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)式Ⅱ所示化合物与1-溴丁烷进行醚化反应，制得式Ⅲ所示化合物；
(2)式Ⅲ所示化合物与2-(二乙氨基)乙醇在催化剂作用下进行酯交换反应、成盐，制得式Ⅳ所示化合物；
(3)式Ⅳ所示化合物与还原剂进行还原反应，得到式Ⅴ所示奥布卡因游离碱；
(4)式Ⅴ所示奥布卡因游离碱经成盐反应、析晶，得到式Ⅰ所示盐酸奥布卡因；





2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述式Ⅱ所示化合物与1-溴丁烷的摩尔比为1：(1～3)；所述醚化反应的溶剂为丙酮、丁酮、甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、水、正丁醇和正庚烷中的任一种或几种组合物；所述醚化反应的温度为500～100℃。


3.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述催化剂为氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、三乙胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的任意一种或几种组合。


4.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述式Ⅲ所示化合物、2-(二乙氨基)乙醇和催化剂的摩尔比为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晶，张广明，张冠亚，韩晓秋，徐伟，张文梦，
申请(专利权)人：扬州中宝药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32