一种制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备(2S,3S)‑3‑氨基‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸酯的方法，以3‑羰基‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸酯作为原料，依次进行缩合、还原、碱性构型翻转以及酸性脱除保护基，得到所述(2S,3S)‑3‑氨基‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸酯，其中，R为有机取代基团。本发明专利技术的合成路线简短、反应条件温和，总收率大于80％；通过手性诱导的方式，能够得到高手性纯的中间体，将目标产品的手性纯度提高到99.5％以上；使用的原料为易得大宗原料，设备要求低，适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
本专利技术属于医药中间体有机化学合成领域，涉及一种医药中间体，尤其涉及一种制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法。
技术介绍
(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯是一类具有两个手性中心的小分子药物中间体，该手性片段被广泛用于一类流感病毒RNA聚合酶抑制剂的新药研发中，其中最具代表性的为美国Vertex公司研发的匹莫地韦，已进入临床III期研究阶段。目前，关于(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯这一结构片段的合成报导主要有以下四条路线，其中有三条路线都使用了环己二烯为起始物料：路线一，如下专利报导路线一所示。该路线以环己二烯和马来酸酐为起始物料，发生狄尔斯-阿尔德反应(Diels-Alderreaction)得到顺式酸酐，进一步选择性醇解得到顺式羧酸酯，在强碱条件下酯基构型发生翻转，最后用叠氮磷酸二苯酯进行柯提斯重排(Curtiusrearrangement)，脱苄氧羰基得到目标产品。但这一路线的主要不足包括选择性醇解中的手性催化剂喹啉丁价格昂贵；需要用到易爆的叠氮化合物，有安全隐患；总体收率低于20％。路线二，如下专利报导路线二所示。该路线同样以环己二烯为起始物料，与丙炔酸乙酯发生狄尔斯-阿尔德反应后，然后氢化选择性还原双键，低温下与手性胺基负离子进行迈克尔加成反应(Michaeladditionreaction)，最后脱除两个保护基得到目标化合物。该路线也存在诸多不足。首先是使用了价格昂贵的丙酸酸酯，成本较高；其次，在选择性还原双键过程中，使用了特殊的金属催化剂；后续的加成反应使用超低温等苛刻条件，而且手性选择性较差。路线三，如下专利报导路线三所示。该路线虽然路线简短，主要问题在于起始物料不稳定，同时硝基甲烷和含硝基中间体的使用给生产上带来较大的安全风险。路线四，如下专利报导路线四所示，为我司专利技术路线之一。该路线解决(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯制备成本较高、物料安全性低、难以生产放大等问题，但其使用了高温氢化的工艺，仍有进一步改进的空间。虽然现有的方法可以满足医药市场对该种间体的需求，但为了进一步提高手性选择性，简化生产操作程序，提高生产效率，新的合成方法依然是必须的。
技术实现思路
基于此，综合以上各制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法的缺点，有必要针对制备过程中的手性选择性不高、生产效率低以及制备成本高的问题，提供一种解决此问题的能进一步提高手性选择性、简化生产操作程序和提高生产效率的制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法。本专利技术一种制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法，所述制备方法以3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯作为原料，依次进行与S-叔丁基亚磺酰胺的缩合、还原、酯基构型翻转以及脱除保护基，得到所述(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯，反应过程为：其中，R为有机取代基团。在其中一个实施例中，所述R选自甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或苄基。在其中一个实施例中，所述制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的步骤为：S1，在催化剂存在下，将3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯与S-叔丁基亚磺酰胺进行缩合反应，得到(2R,3S)-3-((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸酯；S2，在还原剂条件下，将S1得到的(2R,3S)-3-((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸酯进行还原或催化氢化，得到(2R,3S)-3-((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯；S3，在强碱条件下，将S2得到的(2R,3S)-3-((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯进行酯基构型翻转，得到(2S,3S)-3-((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯；S4，在酸性条件下，将S3得到的(2S,3S)-3-((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯脱除保护基，得到(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯。在其中一个实施例中，所述催化剂为钛酸乙酯。在其中一个实施例中，所述还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三氟乙酰氧基硼氢化钠。在其中一个实施例中，所述强碱为叔戊醇钠、二异丙基氨基锂、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠和双(三甲硅基)氨基钾中的至少一种。在其中一个实施例中，所述酸性条件选自甲醇/氯化氢体系，乙醇/氯化氢体系或二氧六环/氯化氢体系。与现有技术相比，本专利技术一种制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法，具有的有益效果为：1.本专利技术制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法，其合成路线简短，反应条件温和，总收率大于80％；2.本专利技术制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法通过手性诱导的方式，能够得到高手性纯的中间体，将目标产品的手性纯度提高到99.5％以上；3.本专利技术制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法中使用的原料为易得大宗原料，设备要求低，适合大规模工业化生产。具体实施方式说明书中的实施方式仅用于对本专利技术进行说明，其并不对本专利技术的保护范围起到限定作用。本专利技术的保护范围仅由权利要求限定，在本专利技术公开的实施方式的基础上所做的任何省略、替换或修改将落入本专利技术的保护范围。本文中使用的术语“包含”、“包括”、“含有”、“以...为特征”及其语法等同形式是包括式或开放式术语，其不排除另外的未记载要素或方法步骤，但是也包括更具限制性的术语“由...组成”和“基本由...组成”及其语法等同形式。关于材料、结构、特征或方法作用时，本文中使用的术语“可以/可”指考虑将其用于实施本专利技术的实施方案并且这样的术语优先于更具限制性的术语“是”而被使用以避免任何暗示：应或必须排除可与其组合使用的其他相容性材料、结构、特征和方法。以下实施例仅表达了本专利技术，为了加深对本专利技术，下面将结合实施例对本专利技术作进一步详述，该实施例仅用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术保护范围的限定。本专利技术一种制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法，以3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯作为原料，依次进行与S-叔丁基亚磺酰胺的缩合、还原、酯基构型翻转以及脱除保护基，得到所述(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯，反应过程为：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法，其特征在于，以3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯作为原料，依次经过缩合、还原、酯基构型翻转以及脱除保护基，得到所述(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯，反应过程为：/n

【技术特征摘要】
1.一种制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法，其特征在于，以3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯作为原料，依次经过缩合、还原、酯基构型翻转以及脱除保护基，得到所述(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯，反应过程为：



其中，R为有机取代基团。


2.根据权利要求1所述的制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法，其特征在于，所述R选自甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或苄基。


3.根据权利要求1所述的制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法，其特征在于，所述制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法包括以下步骤：
S1.在催化剂存在下，将3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯与S-叔丁基亚磺酰胺反应，得到(2R,3S)-3-((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸酯；
S2.在还原剂存在下，将S1得到的所述(2R,3S)-3-((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸酯进行还原或催化氢化，得到(2R,3S)-3-((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯；
S3.在强碱条件下，S2得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄志宁，叶伟平，周章涛，费安杰，陈润林，崔锦栋，蓝天琪，
申请(专利权)人：广东莱佛士制药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44