一种（R）-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种(R)

【技术实现步骤摘要】
一种(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成中间体制备
，具体涉及到一种(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的合成方法。

技术介绍

[0002]手性吡咯烷在医药中间体中发挥着重要的作用，可用于合成多种抗癌药物，近年来受体靶点原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂受到了广泛关注，手性吡咯烷结构在许多具有生物活性的抑制剂中都是必要片段。2017年美国临床肿瘤学会公布的抗癌新药Larotrectinib就含有(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷结构。
[0003]手性吡咯烷的合成方法主要是通过化学拆分和手性诱导合成，化学拆分主要是化学合成后利用合适的手性拆分剂对其进行拆分，最后游离得到合格产品，如专利US2016/0137654A1，US2017/0281632A1，主要缺点是另一构型无法利用造成浪费和环境污染，且拆分收率不高，拆分剂贵，多方面造成成本高。
[0004本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：步骤(1)：在格式试剂的作用下，使2，5
‑
二氟溴苯与N
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Boc
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吡咯烷酮发生偶联反应，得到中间体3；步骤(2)：将步骤(1)所得的中间体3在羰基还原酶的作用下得到S
‑
手性醇的中间体4；步骤(3)：将步骤(2)所得的S
‑
手性醇的中间体4与甲烷磺酰氯反应后，在叔丁醇钾作用下关环得到中间体5；步骤(4)：将步骤(3)所得的中间体5在盐酸条件下脱Boc，得到(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷。2.如权利要求1所述的(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)中的2，5
‑
二氟溴苯与格式试剂异丙基氯化镁的摩尔比为1:1.1
‑
1.2，2,5
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二氟溴苯与N
‑
Boc
‑
吡咯烷酮的摩尔比为1:1
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1.05。3.如权利要求1所述的(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，其特征在于，所述步骤(2)中的羰基还原酶是以活性面包干酵母进行活化培养后离心得到酵母湿菌体，用PBS(K2HPO4‑
KH2PO4，(0....

【专利技术属性】
技术研发人员：伍道春，蒲东，章杭根，
申请(专利权)人：四川恒康科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：