一种荷正电药物纳米结晶制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，涉及一种可用于粘膜给药的、具有生物粘附性的荷正电药物纳米结晶制剂及其制备方法。本发明专利技术采用聚多巴胺包被技术实现对药物纳米结晶的表面包覆及正电荷化，使药物纳米结晶表面附着聚多巴胺包覆层并进行氨基化修饰，使药物纳米结晶表面富正电荷，赋予药物纳米结晶对生物组织较好的粘附性和较好的稳定性。本发明专利技术能解决现有技术中纳米结晶稳定性不足和缺乏生物粘附性等问题，所述制剂可用于多种粘膜途径给药，也可用于膀胱内或手术切缘用药。本发明专利技术制剂中药物纳米结晶表面所荷正电荷有利于纳米结晶与生物粘膜或其他组织之间的相互作用。

【技术实现步骤摘要】
一种荷正电药物纳米结晶制剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种可用于粘膜给药的、具有生物粘附性的荷正电药物纳米结晶制剂及其制备方法。
技术介绍
现有技术公开了生物粘附是指合成或天然的高分子物质所具有的能够粘附到腔道粘液或上皮细胞表面的能力。二十世纪80年代以来，本研究领域将这种生物粘附性聚合物用于给药系统，称之为生物粘附给药系统；该传递系统用于人体后，可以粘附到可接触到的靶部位(给药部位、吸收部位或病灶部位)，延长药物在病灶部位的保留时间，提高其治疗局部疾患的效果；同时，较高的局部药物浓度以及药物与吸收部位表面的紧密接触可促进药物的吸收，提高其生物利用度。负电荷在人体粘膜上广泛存在，可与带正电荷的制剂发生电性作用。已有研究表明，表面荷正电荷的脂质体在能够分泌粘液的细胞层上滞留效果优于中性或表面荷负电的脂质体(InternationalJournalofPharmaceutics,2016.498:225-33)。可见，带正电荷的制剂有望具有更好的生物粘附性。临床实践中，存在有若干治疗活性很好的药物水溶性差，在制剂中分散程度低，溶出效果差，难以充分发挥效果。新兴的纳米结晶技术在提高药物分散度方面具有优势，以聚合物或者少量表面活性剂作为稳定剂，将药物颗粒分散并稳定至胶体分散体系，兼具了高载药量和高分散度的优点，已被用于多种难溶性药物口服制剂的制备，如专利CN201010295644.X(布地奈德纳米结晶制剂及其制备方法)、CN201610346724(谷维素纳米结晶胶囊剂及其制备工艺)、CN201110184529.X(黄豆苷元纳米结晶速释胶囊及其制备工艺)、CN200810053839.6(纳米结晶米格列奈钙口腔崩解片及其制备方法)、CN200910017720.8(水飞蓟宾纳米结晶制剂及其制备方法)、CN105315249(辛伐他汀纳米结晶的制备方法)、CN201210435272.5(一种非诺贝特纳米结晶粉末的制备方法及其应用)、CN105878194(一种格列本脲纳米结晶制剂及其制备方法)、CN201210047749.2(一种血竭纳米药物结晶制剂及其制备方法)、CN201610346682(白藜芦醇烟酸酯纳米结晶速释胶囊制剂及其制备工艺)；也有用于非口服给药途径的实践，如CN201410507426.6(一种伏立康唑眼用纳米结晶制剂及其制备方法)就是用于粘膜给药(眼部)的例子。上述实例中，出于遏制颗粒聚集、保持制剂稳定的需要，多加入各种天然来源或人工合成的高分子或小分子作为稳定剂，或吸附在纳米结晶表面构成稳定保护层，或增加介质粘度减小颗粒间接触。但是，上述稳定剂与纳米结晶之间的作用比较松散，不足以做为纳米结晶表面的进一步功能化修饰的物质基础，因此目前鲜见有关纳米结晶的功能化修饰的尝试和报道。近年来，贻贝类分泌的黏性蛋白在潮湿高盐条件下对岩石和船底的牢固附着引起了仿生材料学领域的浓厚兴趣。多巴胺与贻贝黏性蛋白前驱体结构相似，在弱碱性条件下极易氧化，从而聚合成聚多巴胺(polydopamine,pDA)，能在大部分固体表面附着，形成一层聚合物膜。pDA的附着对象非常广泛，药物纳米结晶的表面亦可作为pDA附着的位点，pDA的存在可构成药物纳米结晶间的物理屏障，增强纳米结晶的稳定性。进一步的，pDA膜中存在的醌基等功能基团可与亲核物质(如巯基、氨基)反应，为纳米结晶的功能化修饰提供了反应平台。本申请的专利技术人基于现有技术的纳米结晶的正电荷化，赋予纳米结晶一定的生物粘附性，同时，正电荷化的纳米结晶可因颗粒之间同性电荷的排斥作用获得更好的稳定性的现状，拟提供一种荷正电药物纳米结晶制剂及其制备方法。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种可用于粘膜给药的、具有生物粘附性的荷正电药物纳米结晶制剂及其制备方法，解决现有技术中纳米结晶稳定性不足和缺乏生物粘附性等问题。本专利技术所述制剂中，药物以表面富正电荷的纳米结晶形式存在，Zeta电位>5mV，粒径在50-500nm之间，分散在适宜介质中，如纯水、电解质溶液或温度敏感型凝胶基质中，也可以以冻干物的形式保存及使用。本专利技术所述制剂可以用于口服、阴道内、鼻腔内、口腔内、直肠内等粘膜途径给药，也可用于膀胱内或手术切缘用药，本专利技术借助聚多巴胺包被技术实现对药物纳米结晶的表面包覆及正电荷化，使药物纳米结晶表面附着了聚多巴胺包覆层，该聚多巴胺包覆层进行了氨基化修饰，从而使药物纳米结晶表面富正电荷，赋予药物纳米结晶对生物组织较好的粘附性和较好的稳定性。本专利技术的具体技术方案如下：1)药物纳米结晶的制备：采用成膜水化法、机械研磨法、高压乳匀法、微沉淀法等方法实现；2)药物纳米结晶的聚多巴胺包覆：向所述药物纳米结晶混悬液中加入盐酸多巴胺，室温搅拌反应，使多巴胺在药物纳米结晶表面形成聚合附着层，离心洗涤除去未反应的小分子；3)药物纳米结晶的阳离子化：向所述包覆了聚多巴胺层的药物纳米结晶混悬液中加入氨基化试剂，在水性环境中，室温搅拌反应即得阳离子化纳米晶，离心洗涤除去未反应的氨基化试剂，当所述氨基化试剂的化学结构中存在带保护基团的氨基时，离心洗涤除去未反应的氨基化试剂之后，采用适当方法脱去氨基的保护基；4)药物纳米结晶的分散：将所述包覆了聚多巴胺层的药物纳米结晶通过搅拌分散到纯水、电解质溶液或温度敏感型凝胶基质中。本专利技术中，所含药物为一种难溶性药物或多种难溶性药物的组合，占制剂重量分数0.01～10％范围内。本专利技术中，用于分散药物纳米结晶的电解质溶液成分选自氯化钠或磷酸盐缓冲盐、醋酸盐缓冲盐、枸橼酸盐缓冲盐等缓冲体系的一种或组合。本专利技术中，分散药物纳米结晶所用温度敏感型凝胶基质是基于泊洛沙姆类聚合物的温度敏感型凝胶；所述温度敏感型凝胶基质由泊洛沙姆407或泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的组合与纯水构成；所述温度敏感型凝胶基质可进一步含有电解质成分，如氯化钠、磷酸盐缓冲盐、醋酸盐缓冲盐或枸橼酸盐缓冲盐；所述温度敏感型凝胶基质含有质量分数在15～30％范围内的泊洛沙姆407和质量分数在0～30％范围内的泊洛沙姆188；本专利技术的实施例中，所述温度敏感型凝胶基质含有质量分数在15～30％范围内的泊洛沙姆407、质量分数在0～30％范围内的泊洛沙姆188，总摩尔浓度在100～400mM范围内的醋酸盐缓冲盐，pH在4.5～7.5范围内。本专利技术制备方法中，步骤1)采用成膜水化法制备药物纳米结晶，包括：将药物和稳定剂溶解在易挥发有机溶剂中，减压条件下旋转蒸发，除去溶剂，使药物和稳定剂在容器内壁上形成薄膜，真空干燥后，加入纯水，振摇涡旋，即得药物纳米结晶；其中，稳定剂是α-琥珀酸生育酚聚乙二醇酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、吐温80、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、大豆磷脂、胆固醇、胆酸钠中的一种或组合；稳定剂与药物的摩尔比例在1:2～5:1范围内；本专利技术的实施例中，将药物、稳定剂和枸橼酸一起溶于易挥发有机溶剂中，进行后续操作，水化时采用碳酸氢钠水溶液，枸橼酸与碳酸氢钠的摩尔比例在1:1～1:10范围内，碳酸氢钠水溶液的浓度在1～10mg/mL范围内。本专利技术制备方法中步骤2)中盐酸多巴胺与药物的摩尔比例在1:1～20:1范围内，盐酸多巴胺聚合包覆的反应时间本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种荷正电药物纳米结晶制剂，其特征在于，药物以表面富正电荷的纳米结晶形式存在，分散在适宜介质中。

【技术特征摘要】
1.一种荷正电药物纳米结晶制剂，其特征在于，药物以表面富正电荷的纳米结晶形式存在，分散在适宜介质中。2.按权利要求1所述的荷正电药物纳米结晶制剂，其特征在于：药物纳米结晶表面附着了聚多巴胺包覆层，该聚多巴胺包覆层进行了氨基化修饰。3.按权利要求1所述的荷正电药物纳米结晶制剂，其特征在于：药物纳米结晶表面富正电荷，Zeta电位>+5mV，粒径在50-500nm之间。4.按权利要求1所述的荷正电药物纳米结晶制剂，其特征在于：所含药物为一种难溶性药物或多种难溶性药物的组合，占制剂重量分数0.01～10％范围内。5.按权利要求1所述的荷正电药物纳米结晶制剂，其特征在于：通过口服、阴道内、鼻腔内、口腔内、直肠内粘膜途径给药，或用于膀胱内或手术切缘用药给药途径。6.按权利要求1所述的荷正电药物纳米结晶制剂，其特征在于：用于分散药物纳米结晶的介质选自纯水、电解质溶液或温度敏感型凝胶基质中的任一种。7.按权利要求1所述的荷正电药物纳米结晶制剂，其特征在于：用于分散药物纳米结晶的电解质溶液成分选自氯化钠或磷酸盐缓冲盐、醋酸盐缓冲盐、枸橼酸盐缓冲盐等缓冲体系的一种或组合。8.按权利要求1所述的荷正电药物纳米结晶制剂，其特征在于：分散药物纳米结晶所用温度敏感型凝胶基质是基于泊洛沙姆类聚合物的温度敏感型凝胶。9.按权利要求8所述的荷正电药物纳米结晶制剂，其特征在于：所述温度敏感型凝胶基质由泊洛沙姆407或泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的组合与纯水构成。10.按权利要求9所述的荷正电药物纳米结晶制剂，其特征在于：所述温度敏感型凝胶基质可进一步含有电解质成分，如氯化钠、磷酸盐缓冲盐、醋酸盐缓冲盐或枸橼酸盐缓冲盐。11.按权利要求9或10所述的荷正电药物纳米结晶制剂，其特征在于：所述温度敏感型凝胶基质含有质量分数在15～30％范围内的泊洛沙姆407和质量分数在0～30％范围内的泊洛沙姆188。12.按权利要求11所述的荷正电药物纳米结晶制剂，其特征在于：所述温度敏感型凝胶基质含有质量分数在15～30％范围内的泊洛沙姆407、质量分数在0～30％范围内的泊洛沙姆188，总摩尔浓度在100～400mM范围内的醋酸盐缓冲盐，pH在4.5～7.5范围内。13.权利要求1所述的荷正电药物纳米结晶制剂的制备方法，其特征在于：其包括步骤。1)药物纳米结晶的制备：采用成膜水化法、机械研磨法、高压乳匀法或微沉淀法；2)药物纳米结晶的聚多巴胺包覆：向所述药物纳米结晶混悬液中加入盐酸多巴胺，室温搅拌反应，使多巴胺在药物纳米结晶表面形成聚合附着层，离心洗涤除去未反应的小分子；3)药物纳米结晶的阳离子化：向所述包覆了聚多巴胺层的药物纳米结晶混悬液中加入氨基化试剂，室温搅拌反应得阳离子化纳米结晶，离心洗涤除去未反应的氨基化试剂；4)药物纳米结晶的分散：将所述包覆了阳离子化药物纳米结晶通过搅拌分散到纯水、电解质溶液或温度敏感型凝胶基质中。14.按权利要求13所述的方法，其特征在于：其中步骤1)采用成膜水化法制备药物纳米结晶，包括：将药物和稳定剂溶解在易挥发有机溶剂中，减压条件下旋转蒸发，除去溶剂，使药物和稳定剂在容器内壁上形成薄膜，真空干燥后，加入纯水，振摇涡旋，即得药物纳米结晶。15.按权利要求14所述方法，其特征在于：稳定剂是α-琥珀酸生...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘瑜，次丽倩，黄志刚，魏刚，陆伟跃，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31