取代脲衍生物的盐及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种取代脲衍生物的盐及其在药物中的应用。本发明专利技术还涉及包含所述盐或其组合的药物组合物，以及所述盐或所述药物组合物在制备用于治疗、缓解或预防与酪氨酸激酶活性有关的疾病或病症的药物中的用途。

Salts of Substituted Urea Derivatives and Their Applications in Drugs

The present invention relates to a salt of substituted urea derivatives and its application in medicine. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising said salts or combinations thereof, and the use of said salts or pharmaceutical compositions in the preparation of drugs for treating, alleviating or preventing diseases or diseases related to tyrosine kinase activity.

【技术实现步骤摘要】
取代脲衍生物的盐及其在药物中的应用
本专利技术属于药物
，涉及取代脲衍生物的盐及其用途，具体涉及1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲(式(I)所示化合物)的盐及其用途，进一步涉及包含所述的盐的药物组合物。所述的盐或所述的盐的药物组合物用于治疗、缓解或预防与酪氨酸激酶活性有关的疾病或病症。
技术介绍
受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)活性的失调、过度或不规律已经在许多疾病状况下被观察到，包括良性的和恶性的增殖紊乱、炎症紊乱、免疫系统紊乱，其是由免疫系统不适当的激活引起的，会导致例如自身免疫疾病。到目前为止，大约有58种受体酪氨酸激酶，包括VEGF受体，PDGF受体(PDGF受体(PDGFR)家族由5种RTK组成：PDGFR-a和-b、CSFIR、c-KIT和FLT3)和FLK受体家族等。这些受体可以将信号转导至其他酪氨酸激酶，如SRC，RAF，FRK，BTK，CSK，ABI，FES/FPS，FAK，JAK，ACK等。FLT3属于III型受体酪氨酸激酶，FLT3受体在造血干细胞的增殖和变异中起重要作用，该受体的激活突变或超表达在AML(急性髓性细胞性白血病)中被发现(参见HeinrichMini-Reviews,药物化学(2004)4(3):255-271；Kiyoi等,lntJHematol(2005)82:85-92)。研究显示FLT3抑制剂CEP-701能有效地降低自身免疫脑脊髓炎(EAE)实验中多发性脑硬化老鼠模型中的髓磷脂损失(参见Whartenby等,PNAS(2005)102:16741-16746)。在朗氏细胞组织细胞增多症和系统性红斑狼疮的患者血清中发现高水平的FLT3配体，这进一步暗示着，FLT3在那些自身免疫疾病的患者的树突状细胞前体失调中进行信号传导(参见Rolland等,JImmunol.(2005)174:3067-3071)。在大约20％的急性髓细胞性白血病人中发现，FLT3内部串联重复的ITD被激活(FLT3-ITD)，且与一些不良预后相关联。有研究表明，FLT3-ITD抑制剂起着阻碍诱发恶性肿瘤发病机理和在AML病人中有效治疗目标的作用(参见Catherine等,Nature(2012)485:260-263)。FLT3的突变经常发生在AML患者的包含膜旁内部串联重复(ITD)的编码区域或点的突变的酪氨酸激酶域(TKD)。FLT3-ITD和FLT3-TKD突变由于FLT3受体的二聚作用和活性引起配体独立扩散。FLT3-ITD的高变异野生型等位基因的比例与成人和小孩的不良预后相关(参见ASMoore等,Leukemia(2012)26:1462-1470)。Bcr-ABL是抑制pH阳性的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞的癌化、无限增殖的酪氨酸激酶。Bcr-ABL蛋白质，其是在慢性髓性白血病(CML)全部患者的90％和急性淋巴细胞白血病(ALL)成人患者的15-30％中存在的组成型活性的细胞质的酪氨酸激酶。许多研究已展示Bcr-ABL的激活是该嵌合型蛋白质致癌能力所需要的。近年来，在AML中III型受体酪氨酸激酶家族中的成员c-KIT基因的异常引起了人们的重视。c-KIT基因突变导致其活化不依赖与受体配基结合，从而使细胞出现异常增殖，导致癌症的发生。白血病细胞中c-KIT基因突变与白血病的发生、治疗剂预后有密切关系。c-KIT受体也可以通过突变被组成性激活，导致细胞异常增殖并发展成诸如肥大细胞增多症(D816V突变)和多种癌症(如GIST(c-KITΔ27，近膜缺失))等疾病。专利申请WO2016008433和CN105272930公开了具有受体酪氨酸激酶抑制活性的取代脲衍生物，其中，化合物1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲(式(I)所示化合物)能有效地治疗、缓解或预防与酪氨酸激酶活性有关的疾病或病症。药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药物质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的多晶型问题。本专利技术提供了式(I)所示化合物的药学上可接受的酸加成盐及其组合物，具有较好的生物活性，并且明显改善了化合物的稳定性和药代动力学性质，从而具有更优良的成药性。本专利技术的酸加成盐包括晶型、部分晶型、多晶型、还包括其溶剂化物形式。本专利技术进一步提供了式(I)所示化合物的盐的晶型及其组合物，以及它们在制备用于治疗、缓解或预防与酪氨酸激酶活性有关的疾病或病症的药物中的用途。
技术实现思路
取代脲类衍生物1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲为碱性黄色固体，为了改善化合物的稳定性和生物利用度，本专利技术对式(I)所示化合物的盐及其盐的晶型进行了研究。具体而言，本专利技术涉及式(I)所示化合物的酸加成盐及其药物组合物，以及所述化合物的盐或所示药物组合物在制备用于治疗、缓解或预防与酪氨酸激酶活性有关的疾病或病症的药物中的用途。本专利技术的酸加成盐可以为晶型、部分晶型、多晶型、无定形、水合物或溶剂化物形式。一方面，本专利技术提供了一种式(I)所示化合物的药学上可接受的酸加成盐，在一些实施方案中，本专利技术所述的酸加成盐为无机酸盐或有机酸盐。在一些实施方案中，本专利技术所述的无机酸盐为盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐或它们的任意组合。在一些实施方案中，本专利技术所述的有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、丙酮酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、柠檬酸盐、4-硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、L-苹果酸盐、甲磺酸盐、丙炔酸盐、2-丁炔酸盐、乙烯基乙酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、萘磺酸盐、β-萘磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、己二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、异抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、乙酰乙酸盐、2-羟基乙磺酸盐、硼酸盐、氯代苯甲酸盐、樟脑酸盐、衣康酸盐、左旋樟脑磺酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、氨基磺酸盐、乳糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙烯酸盐、环戊烷丙酸盐、甘油磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、三甲基乙酸盐、葡糖醛酸盐、月桂酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂基硫酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、苯二甲酸盐、戊二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙酸盐、异丁酸盐、新戊酸盐、苦味酸盐、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示化合物的药学上可接受的酸加成盐，

【技术特征摘要】
2017.07.13 CN 20171056963381.一种式(I)所示化合物的药学上可接受的酸加成盐，其中，所述酸加成盐包括无机酸盐或有机酸盐；所述的无机酸盐为盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐或它们的任意组合；所述的有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、丙酮酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、柠檬酸盐、4-硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、L-苹果酸盐、甲磺酸盐、丙炔酸盐、2-丁炔酸盐、乙烯基乙酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、萘磺酸盐、β-萘磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、己二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、异抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、乙酰乙酸盐、2-羟基乙磺酸盐、硼酸盐、氯代苯甲酸盐、樟脑酸盐、衣康酸盐、左旋樟脑磺酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、氨基磺酸盐、乳糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙烯酸盐、环戊烷丙酸盐、甘油磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、三甲基乙酸盐、葡糖醛酸盐、月桂酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂基硫酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、苯二甲酸盐、戊二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙酸盐、异丁酸盐、新戊酸盐、苦味酸盐、硬脂酸盐、2,2-二氯乙酸盐、酰化氨基酸盐、海藻酸盐、4-乙酰氨基苯磺酸盐、葵酸盐、胆酸盐、辛酸盐、壬酸盐、环拉酸盐、酞酸盐、盐酸半胱氨酸盐、山梨酸盐、帕莫酸盐、粘酸盐、盐酸甘氨酸盐、萘二磺酸盐、二甲苯磺酸盐、二盐酸胱氨酸盐、十一酸盐、聚乙烯磺酸盐、磺基水杨酸盐、苯基丁酸盐、4-羟基丁酸盐、聚乙烯硫酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、戊酸盐或它们的任意组合。2.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述的盐为氢溴酸盐晶型I，其特征在于，所述氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在2θ角为11.13°±0.2°,20.74°±0.2°,24.16°±0.2°,25.65°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；或所述的盐为盐酸盐晶型I，其特征在于，所述盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在2θ角为18.45°±0.2°,19.14°±0.2°,19.83°±0.2°,21.70°±0.2°,23.62°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；或所述的盐为苯磺酸盐晶型I，其特征在于，所述苯磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在2θ角为6.74°±0.2°,17.30°±0.2°,18.98°±0.2°,22.27°±0.2°,22.64°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；或所述的盐为苯磺酸盐晶型II，其特征在于，所述苯磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在2θ角为6.14°±0.2°,17.10°±0.2°,18.23°±0.2°,21.63°±0.2°,22.49°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；或所述的盐为苯磺酸盐晶型III，其特征在于，所述苯磺酸盐晶型III的X射线粉末衍射图谱在2θ角为6.12°±0.2°,16.93°±0.2°,17.92°±0.2°,21.67°±0.2°,22.60°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；或所述的盐为苯磺酸盐晶型IV，其特征在于，所述苯磺酸盐晶型IV的X射线粉末衍射图谱在2θ角为17.01°±0.2°,18.08°±0.2°,21.10°±0.2°,22.47°±0.2°,22.77°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；或所述的盐为苯磺酸盐晶型V，其特征在于，所述苯磺酸盐晶型V的X射线粉末衍射图谱在2θ角为6.49°±0.2°,17.28°±0.2°,18.50°±0.2°,19.57°±0.2°,23.60°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。3.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述的盐为氢溴酸盐晶型I，其特征在于，所述氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在2θ角为11.13°±0.2°,15.54°±0.2°,16.40°±0.2°,19.15°±0.2°,19.74°±0.2°,20.74°±0.2°,22.83°±0.2°,24.16°±0.2°,25.65°±0.2°,25.85°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；或所述的盐为盐酸盐晶型I，其特征在于，所述的盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在2θ角为7.11°±0.2°,14.26°±0.2°,15.53°±0.2°,16.21°±0.2°,18.45°±0.2°,19.14°±0.2°,19.83°±0.2°,21.70°±0.2°,22.48°±0.2°,23.62°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；或所述的盐为苯磺酸盐晶型I，其特征在于，所述苯磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在2θ角为6.74°±0.2°,10.95°±0.2°,17.30°±0.2°,18.98°±0.2°,21.56°±0.2°,21.91°±0.2°,22.27°±0.2°,22.64°±0.2°,23.23°±0.2°,23.89°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；或所述的盐为苯磺酸盐晶型II，其特征在于，所述苯磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在2θ角为6.14°±0.2°,9.22°±0.2°,17.10°±0.2°,17.49°±0.2°,18.23°±0.2°,19.57°±0.2°,20.18°±0.2°,21.23°±0.2°,21.63°±0.2°,22.49°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；或所述的盐为苯磺酸盐晶型III，其特征在于，所述苯磺酸盐晶型III的X射线粉末衍射图谱在2θ角为6.12°±0.2°,15.33°±0.2°,16.93°±0.2°,17.92°±0.2°,18.21°±0.2°,18.46°±0.2°,20.29°±0.2°,21.38°±0.2°,21.67°±0.2°,22.60°±0.2°,22.99°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；或所述的盐为苯磺酸盐晶型IV，其特征在于，所述苯磺酸盐晶型IV的X射线粉末衍射图谱在2θ角为16.42°±0.2°,17.01°±0.2°,18.08°±0.2°,18.31°±0.2°,19.34°±0.2°,20.05°±0.2°,21.10°±0.2°,22.47°±0.2°,22.77°±0.2°,27.75°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；或所述的盐为苯磺酸盐晶型V，其特征在于，所述苯磺酸盐晶型V的X射线粉末衍射图谱在2θ角为6.49°±0.2°,17.28°±0.2°,18.50°±0.2°,19.57°±0.2°,20.16°±0.2°,21.66°±0.2°,22.24°±0.2°,22.60°±0.2°,23.13°±0.2°,23.60°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。4.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中，所述的盐为氢溴酸盐晶型I，其特征在于，所述氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在2θ角为8.28°±0.2°,11.13°±0.2°,11.65°±0.2°,11.88°±0.2°,13.05°±0.2°,15.02°±0.2°,15.54°±0.2°,15.90°±0.2°,16.40°±0.2°,16.57°±0.2°,17.50°±0.2°,18.09°±0.2°,19.15°±0.2°,19.74°±0.2°,20.16°±0.2°,20.74°±0.2°,21.47°±0.2°,21.81°±0.2°,22.56°±0.2°,22.83°±0.2°,23.03°±0.2°,23.20°±0.2°,23.70°±0.2°,24.16°±0.2°,24.47°±0.2°,25.03°±0.2°,25.21°±0.2°,25.65°±0.2°,25.85°±0.2°,26.50°±0.2°,27.96°±0.2°,28.43°±0.2°,29.70°±0.2°,30.26°±0.2°,30.79°±0.2°,31.44°±0.2°,32.16°±0.2°,33.57°±0.2°,33.96°±0.2°,34.68°±0.2°,35.83°±0.2°,36.89°±0.2°,37.42°±0.2°,38.23°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；或所述的盐为盐酸盐晶型I，其特征在于，所述盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在2θ角为6.63°±0.2°,7.11°±0.2°,8.53°±0.2°,10.50°±0.2°,12.76°±0.2°,13.22°±0.2°,14.26°±0.2°,14.54°±0.2°,15.53°±0.2°,16.21°±0.2°,16.63°±0.2°,17.05°±0.2°,17.41°±0.2°,17.77°±0.2°,18.45°±0.2°,19.14°±0.2°,19.83°±0.2°,20.13°±0.2°,21.15°±0.2°,21.70°±0.2°,22.48°±0.2°,23.62°±0.2°,23.97°±0.2°,24.77°±0.2°,25.37°±0.2°,26.01°±0.2°,27.15°±0.2°,27.84°±0.2°,29.57°±0.2°,31.29°±0.2°,32.54°±0.2°,33.38°±0.2°,35.19°±0.2°,36.27°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；或所述的盐为苯磺酸盐晶型I，其特征在于，所述苯磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在2θ角为6.74°±0.2°,7.16°±0.2°,10.95°±0.2°,13.54°±0.2°,14.33°±0.2°,15.78°±0.2°,16.46°±0.2°,16.74°±0.2°,17.30°±0.2°,17.82°±0.2°,18.20°±0.2°,18.46°±0.2°,18.69°±0.2°,18.98°±0.2°,19.21°±0.2°,19.47°±0.2°,19.72°±0.2°,20.14°±0.2°,20.49°±0.2°,20.98°±0.2°,21.56°±0.2°,21.91°±0.2°,22.27°±0.2°,22.64°±0.2°,23.23°±0.2°,23.89°±0.2°,24.45°±0.2°,24.60°±0.2°,25.46°±0.2°,26.28°±0.2°,26.53°±0.2°,26.98°±0.2°,27.30°±0.2°,27.71°±0.2°,28.38°±0.2°,29.09°±0.2°,29.47°±0.2°,30.11°±0.2°,30.74°±0.2°,31.28°±0.2°,31.54°±0.2°,33.26°±0.2°,33.85°±0.2°,34.60°±0.2°,35.36°±0.2°,35.74°±0.2°,36.69°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；或所述的盐为苯磺酸盐晶型II，其特征在于，所述苯磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在2θ角为6.14°±0.2°,6.66°±0.2°,9.22°±0.2°,12.31°±0.2°,12.97°±0.2°,15.33°±0.2°,16.17°±0.2°,16.48°±0.2°,17.10°±0.2°,17.49°±0.2°,18.23°±0.2°,18.53°±0.2°,19.57°±0.2°,20.18°±0.2°,21.23°±0.2°,21.63°±0.2°,22.49°±0.2°,23.69°±0.2°,24.18°±0.2°,24.66°±0.2°,25.52°±0.2°,26.46°±0.2°,27.78°±0.2°,28.34°±0.2°,29.15°±0.2°,30.64°±0.2°,30.99°±0.2°,32.45°±0.2°,33.93°±0.2°,34.70°±0.2°,35.48°±0.2°,38.57°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；或所述的盐为苯磺酸盐晶型III，其特征在于，所述苯磺酸盐晶型III的X射线粉末衍射图谱在2θ角为6.12°±0.2°,6.61°±0.2°,11.36°±0.2°,11.89°±0...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈亮，李成蹊，刘兵，张英俊，郑常春，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44