一种3‑氨基‑5‑甲基异噁唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑氨基‑5‑甲基异噁唑的制备方法，经过三步完成，属于有机化学技术领域。从易得的原料乙酸乙酯出发与乙腈在金属碱存在下，首先形成乙酰乙腈，然后再与对甲苯磺酰肼反应成腙，随后与羟胺在碱性条件下关环反应得到3‑氨基‑5‑甲基异噁唑。反应中原料都比较常见，避免了传统方法中的氯仿或四氯化碳，反应过程中未检测到产品的类似异构体生成。

【技术实现步骤摘要】
一种3-氨基-5-甲基异噁唑的制备方法
：本专利技术涉及一种3-氨基-5-甲基异噁唑的制备方法，属于有机合成

技术介绍
：3-氨基-5-甲基异噁唑，英文名3-Amino-5-Methylisoxazole，白色晶体，CAS：1072-67-9。溶于醇、醚，随水蒸气挥发。医药中间体。用于生产磺胺类药，尤其是抗感染药物新诺明。新诺明，一种广谱抗生素，属于一级抗菌类，用于尿路感染、呼吸道感染、皮肤化脓性感染、扁桃体炎；与增效剂合用，其抗菌效能有明显增强，可增加数倍至数十倍。临床用于扁桃体炎、急性支气管炎、肺部感染、尿路感染、皮肤化脓性感染、菌痢及伤寒等。目前该化合物的合成方法主要包括以下几种：第一种，采用5-甲基异噁唑-3-甲酰胺在次氯酸钠水溶液中氯化生成N-氯代酰胺钠，然后常压或加压加热脱拨生成3-氨基-5-甲基异恶唑,在104℃常压脱拨，收率83％；150℃加压脱拨,则收率为95％。国内试制时采用常压脱拨，收率仅67％。上述工艺中，选用氯仿萃取。氯仿耗量大，回收率低，分层时易发生乳化。第二种，以盐酸羟胺与2-甲基-2-乙腈基-1,3-二氧杂环戊烷为原料制备5-甲基-3-氨基异噁唑。将盐酸羟胺溶于氨水，加入2-甲基-2-乙腈基-1，3-二氧杂环戊烷60℃反应6小时，得到2-甲基-2-乙偕胺肟基-1,3-二氧杂环戊烷，加入氯仿溶解，再加入浓盐酸回流，调pH值大于13，氯仿萃取，蒸干得到5-甲基-3-氨基异恶唑。第三种，将取代的乙酰乙腈和盐酸羟胺在弱碱性条件下反应得到氨基肟和副产物5-氨基-3-取代异噁唑化合物的混合物，然后采用四氯化碳萃取法去除该副产物，氨基肟在弱酸的作用下发生环合反应，最后得到5-取代-3-氨基-异噁唑化合物。上述方法中，都不可避免地使用到剧毒溶剂氯仿或四氯化碳，同时要么存在需要强氧化条件，或是存在异构体的分离，对于制药领域来说，单杂的量需要严格控制，尤其是性质非常类似的异构体尤其产生不利影响。
技术实现思路
：为克服以上缺点，本专利技术目的是提供一种3-氨基-5-甲基异噁唑的制备方法，经过三步完成。从易得的原料乙酸乙酯出发与乙腈在金属碱存在下，首先形成乙酰乙腈，然后再与对甲苯磺酰肼反应成腙，随后与羟胺在碱性条件下关环反应得到3-氨基-5-甲基异噁唑。一种3-氨基-5-甲基异噁唑的制备方法，经过三步反应后得到，采用的技术方案为：第一步，乙腈在金属碱反应生成负离子，然后与乙酸乙酯或乙酸甲酯反应，得到乙酰乙腈。第二步，乙酰乙腈加入醇溶剂和对甲苯磺酰肼，回流反应后得到相应的腙。第三步，将盐酸羟胺加入碳酸钾游离后，再加入上步得到的腙，升温关环反应，得到3-氨基-5-甲基异噁唑。反应路线如下：进一步地，第一步中，金属碱选用NaH,n-BuLi或LDA，加入量为乙腈的1.1-1.4当量，为乙酸乙酯或乙酸甲酯的1当量。进一步地，第二步中，醇溶剂选自甲醇或乙醇。乙酰乙腈与对甲苯磺酰肼当量比为1：0.95-1，反应后得到的腙为白色晶状固体。进一步地，第三步中，碳酸钾加入量为盐酸羟胺的2.2-4当量。游离结束后，加入乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯，进行关环反应。进一步地，第三步关环反应最佳的反应温度为65-90℃，即溶剂微回流至回流条件下进行，温度降低40℃以下时，反应需要超过3天才能完成，室温下反应不发生。采用甲苯做溶剂，回流条件下反应1小时内即可完成。考虑到萃取分层的便利性，反应溶剂优选二乙氧基甲烷或2-甲基四氢呋喃。本专利技术的有益效果：(1)本反应中原料都比较常见，而且价格比较低廉，购买运输和使用都很方便。(2)反应过程中利用了肼在碱性条件下可以生成正离子，有利于羟基的进攻达到快速关环；(3)采用二乙氧基甲烷和2-甲基四氢呋喃替代了传统方法中的氯仿或四氯化碳，减少了劳动防护。(4)反应过程中采用HPLC-MS未检测到产品的类似异构体生成。具体实施方式实施例1第一步，500mL反应瓶内，将氢化钠(12.0g，0.3mol，60％)加入溶于120mL四氢呋喃的乙腈(10.3g，0.25mol)溶液中，然后加入乙酸乙酯(26.4g，0.3mol)，加热回流4小时，降至室温，冰水淬灭，2NHCl调pH值5-6，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥后，浓缩出溶剂得乙酰乙腈18.9g，GC纯度96％，收率91％。第二步，1L反应瓶内，将上步所得产品乙酰乙腈(18.9g,0.23mol)溶于600mL甲醇中，加入对甲苯磺酰肼(40.2g，0.22mol)，加热回流2小时，降温析晶，过滤得白色晶状固体腙50.3g，HPLC纯度99％，收率88％。第三步，500mL反应瓶内，加入盐酸羟胺(16.7g，0.24mol)、碳酸钾(99.5g，0.72mol)和40mL水，室温搅拌0.5小时，加入四氢呋喃(360mL)和上步所得腙(50.3g，0.20mol)，升温至65℃，保温2小时，降温，滴加浓盐酸调pH值1，搅拌1小时，分层，弃去有机层，水层用20％氢氧化钠溶调pH值10-12，析出大量沉淀，过滤，干燥后得淡黄色晶体3-氨基-5-甲基异噁唑15.5g，HPLC纯度98.8％，收率79％。实施例2第一步，500mL反应瓶内，将氢化钠(14g，0.35mol，60％)加入溶于120mL四氢呋喃的乙腈(10.3g，0.25mol)溶液中，然后加入乙酸甲酯(25.9g，0.35mol)，加热回流4小时，降至室温，冰水淬灭，2NHCl调pH值5-6，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥后，浓缩出溶剂得乙酰乙腈19.1g，GC纯度96％，收率92％。第二步，1L反应瓶内，将上步所得产品乙酰乙腈(19.1g，0.23mol)溶于600mL乙醇中，加入对甲苯磺酰肼(42.8g，0.23mol)，加热回流2小时，降温析晶，过滤得白色晶状固体腙52.0g，HPLC纯度99％，收率90％。第三步，500mL反应瓶内，加入盐酸羟胺(17.3g，0.25mol)、碳酸钾(75.4g，0.55mol)和40mL水，室温搅拌0.5小时，加入2-甲基四氢呋喃(360mL)和上步所得腙(0.21mol)，升温至80℃，保温2小时，降温，滴加浓盐酸调pH值1，搅拌1小时，分层，弃去有机层，水层用20％氢氧化钠溶调pH值10-12，析出大量沉淀，过滤，干燥后得淡黄色晶体3-氨基-5-甲基异噁唑15.8g，HPLC纯度98.8％，收率78％。实施例3第一步，500mL反应瓶内，将二异丙胺(35.4g，0.35mol)的四氢呋喃(140mL)溶液体系降温至-30℃以下，氮气保护下滴加正丁基锂的正己烷溶液(140mL，0.35mol，2.5M)，滴加完毕，室温搅拌30分钟，降温至-78℃下，滴加乙酸乙酯(30.8g，0.35mol)的乙腈(10.3g，0.25mol)溶液，滴加完毕，室温搅拌2小时，反应结束后2NHCl淬灭调pH值5-6，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥后，浓缩出溶剂得无色油状物乙酰乙腈18.1g，GC纯度98％，收率87％。第二步，1L反应瓶内，将上步所得产品乙酰乙腈18.1g溶于600mL甲醇中，加入对甲苯磺酰肼(40.5g，0.22mol)，加热回流2小时，降温析晶，过滤得白色晶状固体腙48.1g，HPL本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑氨基‑5‑甲基异噁唑的制备方法，其特征在于：乙酸乙酯与乙腈在金属碱存在下生成乙酰乙腈，然后再与对甲苯磺酰肼反应成腙，随后与盐酸羟胺在碱性条件下关环反应得到3‑氨基‑5‑甲基异噁唑。

【技术特征摘要】
1.一种3-氨基-5-甲基异噁唑的制备方法，其特征在于：乙酸乙酯与乙腈在金属碱存在下生成乙酰乙腈，然后再与对甲苯磺酰肼反应成腙，随后与盐酸羟胺在碱性条件下关环反应得到3-氨基-5-甲基异噁唑。2.根据权利要求1中一种3-氨基-5-甲基异噁唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步，乙腈在金属碱反应生成负离子，然后与乙酸乙酯或乙酸甲酯反应，得到乙酰乙腈；第二步，乙酰乙腈加入醇溶剂和对甲苯磺酰肼，回流反应后得到相应的腙；第三步，将盐酸羟胺加入碳酸钾游离，随后加入上步得到的腙，升温关环反应，得到3-氨基-5-甲基异噁唑。3.根据权利要求1或2所述的一种3-氨基-5-甲基异噁唑的制备方法，其特征是：金属碱选用NaH,n-BuLi或LDA，加入量为乙腈的1.1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：漆伟君，肖海旺，蔡伟兵，
申请(专利权)人：浦拉司科技上海有限责任公司，
类型：发明
国别省市：上海,31