取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用技术

本发明专利技术涉及一种下面通式表示的化合物、其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、含有它的药用组合物及其在制备预防和治疗肿瘤的药物中的用途，其中所述取代基定义见说明书。

【技术实现步骤摘要】
取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及一类具有RET激酶选择性抑制活性的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内RET激酶相关的疾病的药物中的用途，以及在制备用于预防或治疗与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途,尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。
技术介绍
肺癌是当今威胁人类生命健康的第一杀手。目前，使用靶向药物治疗肺癌取得了较大的进展，一系列以激酶为靶标的小分子药物，如Imatinib、Gefitinib、Ceritinib、Sunitinib等已经成功的运用于临床上。并且，还有更多的激酶抑制剂在开发过程或者临床试验中。基于分子标记物(biomarker)的个性化治疗已经从实验室走向了临床，并在对晚期非小细胞肺癌患者的治疗上取得了较大的临床进展。这意味着除了对NSCLC可以进行传统的病理组织学分类外，还可以根据具体患者的不同分子标记物的不同表达水平进行分子表型分类。NSCLC患者在接受治疗前进行相关分子标记物检测。在临床上医生可以根据其肿瘤分子表型特征进行有针对性的治疗，从而提高治疗效果。在这样的背景下，以与肿瘤发生、发展密切相关的驱动基因或其编码蛋白为靶点研究开发新药物已经成为抗肿瘤药物研究的热点。RET激酶是由RET原癌基因表达的一个受体酪氨酸激酶。蛋白结构从N端到C端依次为胞外受体结构域、跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域。该蛋白由1114个氨基酸组成，其中从724到1016为激酶结构域。目前已有研究表明在肺腺癌(LADC)中，与其他蛋白产生融合的RET激酶蛋白可以作为潜在的治疗靶标。目前已知的可以与RET激酶发生融合的蛋白有kinesinfamilymember5B(KIF5B)、coiled-colidomaincontaining6(CCDC6)、tripartitemotif-containing33(TRIM33)和nuclearreceptorcoactivator4(NOCA4)。其中KIF5B-RET融合蛋白占到全部RET融合蛋白的90％。另外，RET融合蛋白与其他癌症驱动因子，例如EGFR、HER2、BRAF或者ELM4-ALK相互独立。并且有证据显示在NIH3T3细胞中表达外源的KIF5B-RET蛋白可以导致细胞的形态变化和非依赖生长。这些研究成果都表明RET融合蛋白是一个潜在的肺腺癌的治疗靶点。因此，开发可以抑制RET融合蛋白的激酶活性的小分子激酶抑制剂就成为研究者们重点关注的领域。目前尚未有选择性针对RET激酶的抑制剂的报道。但是诸如Danusertib(泛Aurora激酶抑制剂，CarpinelliP,etal.Mol.CancerTher.,2007,3158-3168.)、拜耳公司开发的Regorafenib(VEGFR抑制剂)、阿斯利康公司开发的Gefitinib(EGFR抑制，PedersenMW,etal.Br.J.Cancer.2005,915-923.)和辉瑞公司开发的Sunitinib(VEGFR和PDGFR抑制剂，SunL,etal.J.Med.Chem.,2003,1116-1119.)均对RET有较强的抑制作用。但是由于种种原因，以上几种小分子抑制剂并没有运用在治疗带有RET融合蛋白的肺腺癌病人上。因此非常需要一种能够在治疗此类病人的临床实践中使用的选择性针对RET的小分子抑制剂。
技术实现思路
本专利技术专利技术人为了寻找新RET抑制剂，经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、对RET具有较高的活性的取代芳基醚类衍生物，并且研究了这一类新型衍生物的抗肿瘤活性。化合物通式：其中取代基和符号的定义下面详细说明。本专利技术的一个目的是提供一类具有RET选择性抑制活性的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。本专利技术的另一个目的是提供一种上述化合物的制备方法。本专利技术的另一个目的是提供一种包含上述化合物的药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供上述化合物在制备用于预防或治疗与生物体内RET激酶相关的伴随细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等的疾病的药物中的用途，以及在制备用于预防或治疗与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途,尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。专利技术详述本文描述了各种具体实施方案、方式和实施例，包括为了理解所要求保护的本专利技术而采用的示例性实施方式和定义。尽管以下详细描述给出了具体的优选实施方案，但是本领域技术人员将理解，这些实施方式仅是示例性的，并且本专利技术可以以其他方式实践。为了确定侵权的目的，本专利技术的范围将涉及所附权利要求中的任何一个或多个，包括其等同物，以及等同于所述的那些的要素或限制。本专利技术是通过下面技术方案实现的。本专利技术提供了一种下面通式表示的化合物、其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，R1选自：1)氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、羟基、卤素，任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；2)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基；或者2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-羟基乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-硫代吗啉基乙基氨基，2-(4-N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-羟基丙基氨基，3-吗啡啉基丙基氨基，3-硫代吗啉基丙基氨基，3-(4-N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，N-乙酰基哌啶-4-氨基；3)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；4)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环基，所述五元或六元杂环基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，其包括但不限于：吗啡啉基，3,5-二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基；哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种下面通式表示的取代芳基醚类化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物：

【技术特征摘要】
1.一种下面通式表示的取代芳基醚类化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物：其中：R1选自：1)氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、羟基、卤素，任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；2)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基；或者2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-羟基乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-硫代吗啉基乙基氨基，2-(4-N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-羟基丙基氨基，3-吗啡啉基丙基氨基，3-硫代吗啉基丙基氨基，3-(4-N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，N-乙酰基哌啶-4-氨基；3)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；4)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环基，所述五元或六元杂环基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，其包括但不限于：吗啡啉基，3,5-二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基；哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氢吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基四氢吡咯基)哌啶基；N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-叔丁氧甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；优选R1选自：1)氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、卤素、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：卤素原子、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；2)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、C3-C7环烷基；3)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、氨基、羟基、任选被取代的杂环基取代；R2选自：氢、卤素原子、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子、氨基、羟基，任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基，其取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；优选R2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基；R3选自任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；优选R3选自任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：任选被取代的杂环基、羟基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基；A选自-NR4-CH＝N-、-NR5-N＝CH-、-CH＝CH-NR6-、＝N-NR7-CH＝、-NR8-CH＝CH-、-CH＝CH-S-、-S-CH＝CH-，虚线表示当A为-NR4-CH＝N-、-NR5-N＝CH-、-CH＝CH-NR6-、-NR8-CH＝CH-、-CH＝CH-S-、-S-CH＝CH-时该位置为双键；X为N或CH；优选N；L选自：-NHCO-、-CONH-、-CO-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHCONH-，-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；优选-NHCO-、-CONH-、-CO-；所述药学上可接受的盐优选为无机酸盐或有机酸盐，其中，所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。2.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于所述的化合物具有以下通式结构：其中，R1选自：氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基，任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；优选R1选自：氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：卤素原子、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；更优选R1选自：氢、C1-C6烷氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：氟、氯、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基；最优选R1选自：R2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子；优选R2选自：氢、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6含氟烷基；更优选R2选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；最优选R2选自：H、4-Cl、4-CH3、6-CH3；R3选自任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自：卤素原子、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；优选R3选自：单取代或二取代的或未被取代的C6-C10芳基或杂芳基，其取代基为：任选被取代的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基上的取代基为被C1-C6烷基取代的杂环基；C1-C6含氟烷基、被C1-C6烷基取代的杂环基；更优选R3为其中Z1-Z5中的一个为CF3-，其余为氢；或者Z2，Z3，Z4中的2个独立地选自CF3-、其余的1个以及Z1，Z5为氢；最优选R3为其中Z4为CF3-，其余为氢；或者Z4为CF3-，Z2，Z3中的1个为其余的1个以及Z1，Z5为氢；R4选自：C1-C6烷基、C1-C6含氟烷基、三(C1-C6烷基)甲硅基C1-C6烷氧基C1-C6烷基；优选R4选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三(C1-C6烷基)甲硅基C1-C6烷氧基C1-C6烷基；R4最优选选自氢、甲基、异丙基、三甲基硅基乙氧基甲基(-SEM)；L选自：-NHCO-、-CONH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHCONH-、-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；L优选选自：-NHCO-、-CONH-。3.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于所述的化合物具有以下通式结构：其中，R1选自：1)氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、羟基；2)任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；3)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基；4)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；优选R1选自：1)氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基；2)任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、氨基、羟基；3)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、C3-C7环烷基；4)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、氨基、羟基、任选被取代的杂环基取代；更优选R1选自：1)氢、羟基；2)任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氨基、羟基；3)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；4)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、羟基、任选被取代的杂环基取代；最优选R1选自：-H、R2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子；优选R2选自：氢、卤素原子、C1-6烷基、C1-C6含氟烷基；更优选R2选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；最优选R2选自：H、4-Cl、4-CH3、6-CH3；R3选自任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，取代基选自卤素原子、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；优选R3选自任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基、任选被取代的C1-C6烷基，取代基选自：任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的杂环基、羟基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基；更优选R3选自：任选取代或未被取代的C1-C6烷基，其取代基选自：任选被取代的杂环基、羟基；单取代或二取代或未被取代的C6-C10芳基，其取代基选自：任选被取代的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基上的取代基为被C1-C6烷基取代的杂环基；C1-C6含氟烷基、被C1-C6酰胺基、C1-C6酰胺基C1-C6烷基或C1-C6烷基中的一个取代的杂环基、被C1-C6烷基取代的杂芳基；最优选R3选自：1)2)其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；或者Z4为CF3-，其余为氢；或者Z4为CF3-，Z2，Z3中的1个选自CF3-、其余的1个以及Z1，Z5为氢；或者，当L为-CO-时，R3为R5选自：C1-C6烷基、C1-C6含氟烷基；优选R5选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；最优选R5为甲基；L选自：-NHCO-、-CONH-、-CO-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHCONH-，-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；L优选选自：-NHCO-、-CONH-、-CO-。4.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于所述的化合物具有以下通式结构：其中，R1选自：1)氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、羟基；2)任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；3)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基；4)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；优选R1选自：1)氢、羟基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基；2)任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、氨基、羟基；3)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、C3-C7环烷基；4)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、羟基、任选被取代的杂环基取代；更优选R1选自：1)氢、羟基；2)任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氨基、羟基；3)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；最优选R1选自：-H、-OH、R2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基，其取代基选自卤素原子、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；优选R2选自：氢、卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓贤明，张婷，康巧凤，杨燕茹，孙细欢，杨再友，李小阳，张婧芳，钟家吉，邓舟，董超，刘双，李莉，徐庆妍，胡志钰，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：福建,35