一种阿立哌唑的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿立哌唑的制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明专利技术的技术方案是：以2,3‑二氯溴苯为起始原料，经与双2‑氯乙胺偶联反应、4‑氨基‑1‑丁醇环合反应、氯化亚砜取代反应后，得到氯代丁基取代的中间体三，进而与3,4‑二氢‑7‑羟基‑2(1H)‑喹啉酮反应生成阿立哌唑。本发明专利技术所述制备方法在减小各物料的使用当量、控制二聚体的生成方面具有极大优势，进而更好的得到纯度较高的阿立哌唑成品。

【技术实现步骤摘要】
一种阿立哌唑的制备方法
本专利技术涉及一种阿立哌唑的制备方法，属于原料药制备

技术介绍
阿立哌唑(aripiprazole)化学名为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，属第三代非典型抗精神病药物,是由日本大冢(Otsuka)公司于1988年专利技术，后与美国百时美-施贵宝(Bristo-MyeresSquibb)公司联合开发，于2002年11月15日经美国FDA批准获得上市，临床主治主要适用于治疗精神分裂症，双相躁狂症，重度抑郁症(辅助治疗)，抽动障碍以及狂躁型自闭症。目前已在多个国家批准上市。其化学结构式如下：中国专利CN1028104C公开了阿立哌唑原料药的制备方法，具体如下：此路线以3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮为起始原料，与1,4-二溴丁烷制备醚化物后，再与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐缩合，制备阿立哌唑。其中1,4-二溴丁烷需要大量过量(3当量)，反应产率不高，因为1,4-二溴丁烷两个溴具有相同活性，这导致反应过程中生成了大量的二聚体双醚副产物(>10％),该副产物去除较难，因此，该工艺所得终产品纯度较差，需多次精制才能将其除到限度以内。上述情况在专利WO2008146156、US2006/0079689、US2005/0215585均有相关报道。同时，长期接触1,4-二溴丁烷易导致人皮肤瘙痒、过敏，不利于人体健康，且其沸点较高，过量的1,4-二溴丁烷回收困难。美国专利US20060258869公开了另一阿立哌唑的制备方法，路线如下：该专利以1-溴-4-氯丁烷替代了上述专利中的1,4-二溴丁烷，其中1-溴-4-氯丁烷用量依然为3当量，物料用量比过大。双醚物虽有下降，但依然不可避免会产生(≤0.5％)，虽然随后续反应及后处理过程该杂质可进一步降低至0.05％，但为了更好控制该杂质，工艺过程复杂，需分9等份分批加氢氧化钠，加料过程共计4h，生产效率低下；同时，1-溴-4-氯丁烷价格较贵，过量的1-溴-4-氯丁烷导致物料成本较高，且同样存在易致人体过敏、难以回收套用等问题。专利WO2006038220A1公开了如下路线：该路线以6-羟基-1-茚酮为起始原料，与1,4-二氯丁烷制备醚化物后，又经缩合反应、扩环反应制得阿立哌唑。其中1,4-二氯丁烷同样大过量(5当量)，而且起始物料6-羟基-1-茚酮物料价格昂贵，这均导致物料成本较高，第一步醚化反应同样存在二聚体双醚副产物，纯化压力增大，扩环使用了有一定毒性且容易爆炸的叠氮化钠，具有较大安全隐患。中国专利201210431240.8公开了如下路线：该路线以对甲苯磺酰氯和四氢呋喃两步反应制备氯代丁基取代的喹啉酮中间体，其中第二步4-氯丁基喹啉酮的制备过程中，裸露的氯甲基同样具有反应活性，无法避免二聚体的产生(专利报道约0.7％)，后期仍有纯化压力；同时，对甲苯磺酰基最终被脱去，并未参与阿立哌唑的构成，原子经济性差；所得阿立哌唑产品经乙醇精制后纯度不高，HPLC纯度仅98.84％，说明其杂质控制难度较大。中国专利201310170406.X公开了如下专利：该路线以3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮与4-卤-1-丁醇为起始原料，三步反应生成阿立哌唑。从文献报道看产率适中，但市售的4-氯-1-丁醇和4-溴-1-丁醇纯度较低，原因是其不稳定，易自身环合生成四氢呋喃，反应升温过程更易环合，物料利用率差，不适合工业化生产。
技术实现思路
为了克服上述工艺的不足，本专利技术的目的在于提供一种阿立哌唑的制备方法，特别是在减小各物料的使用当量、控制二聚体的生成具有极大优势，进而更好的得到纯度较高的阿立哌唑成品。本专利技术的技术方案是：以2,3-二氯溴苯为起始原料，经与双2-氯乙胺偶联反应、4-氨基-1-丁醇环合反应、氯化亚砜取代反应后，得到氯代丁基取代的中间体三，进而与3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮反应生成阿立哌唑。具体的，本专利技术所述阿立哌唑制备方法，具体包括以下步骤：第一步.以2,3-二氯溴苯为起始原料，在催化剂和叔丁醇钠的存在下，与双2-氯乙胺偶联反应制备中间体一，溶剂为二氧六环，所述催化剂选自双(二亚苄基丙酮)钯。第二步.中间体一在碱及催化剂存在下，与4-氨基-1-丁醇反应制备中间体二。催化剂选自KI或NaI；所述的碱选自碳酸钾或碳酸钠；溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；反应温度范围80～120℃。第三步.中间体二在氯化亚砜体系下反应生成中间体三。第四步.中间体三与3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮在碱性水溶液中反应生成阿立哌唑。优选的：第一步中，物料2,3-二氯溴苯与双2-氯乙胺盐酸盐的投料摩尔比为1:1～1.5，优选1:1.2；催化剂与物料2,3-二氯溴苯的用量摩尔比为0.0005～0.05：1，优选0.001～0.005；物料2,3-二氯溴苯与叔丁醇钠的用量摩尔比为1:2.1～2.5，反应温度范围80～101℃。第二步中，中间体一与4-氨基-1-丁醇的投料摩尔比为1:1.1；催化剂与中间体一用量比为0.05：1。第四步所述碱性水溶液，选自Na2CO3或K2CO3的水溶液，反应温度范围90～99℃。所制备的阿立哌唑粗品经乙腈重结晶得到阿立哌唑精品。有益效果：本专利技术提供了一种阿立哌唑的制备方法，特别是在减小各物料的使用当量、控制二聚体的生成具有极大优势，进而更好的得到纯度较高的阿立哌唑成品。具体实施方式现结合实施例对本专利技术做详细描述，但本专利技术并不只限于此。实施例1、中间体一的制备250ml四口烧瓶中加入二氧六环113ml，2,3-二氯溴苯(22.59g，0.1mol)，双(二氯乙胺)盐酸盐(17.85g，0.1mol)，叔丁醇钠(24.02g，0.25mol)，双(二亚苄基丙酮)钯(115mg，0.2mmol)，氮气保护下搅拌升温至101℃反应4h，TLC监测2,3-二氯溴苯转化完全。反应液降温至室温，过滤回收催化剂，滤液减圧回收二氧六环，得中间体一26.35g，产率91.8％，HPLC纯度97.3％。中间体二的制备将中间体一(25.83g，0.09mol)溶于103mlDMF中，加入250ml四口烧瓶，加4-氨基-1-丁醇(8.91g，0.1mol)，加碳酸钾(14.90g，0.11mol)，碘化钠(0.67g，0.0045mol)，搅拌升温至80℃反应7h，TLC监测中间体一转化完全。反应液降温至室温，将反应液倒入345ml的水中，加二氯甲烷120ml搅拌萃取，二氯甲烷相水洗两次，分液，浓缩，得到中间体二24.41g，产率89.5％，HPLC纯度96.4％。中间体三的制备250ml四口烧瓶中加入中间体二(24.24g，0.08mol)，加二氯甲烷122ml，控温15℃以下滴加氯化亚砜(14.28g，0.12mol)，滴加完毕后升温至回流反应3.5h，TLC监测原料转化完全。反应液降温至0～10℃，保温搅拌2h，过滤，烘干，得中间体三粗品28.30g。粗品经乙醇重结晶，得精品26.21g，产率91.5％，HPLC纯度99.1％。阿立哌唑的制备500ml四口烧瓶中加入中间体三(25.07g，0.07mol)，水250ml，Na2CO3(8.1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿立哌唑的制备方法，其特征在于，以2,3‑二氯溴苯为起始原料，经与双2‑氯乙胺偶联反应、4‑氨基‑1‑丁醇环合反应、氯化亚砜取代反应后，得到氯代丁基取代的中间体三，进而与3,4‑二氢‑7‑羟基‑2(1H)‑喹啉酮反应生成阿立哌唑，

【技术特征摘要】
1.一种阿立哌唑的制备方法，其特征在于，以2,3-二氯溴苯为起始原料，经与双2-氯乙胺偶联反应、4-氨基-1-丁醇环合反应、氯化亚砜取代反应后，得到氯代丁基取代的中间体三，进而与3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮反应生成阿立哌唑，。2.根据权利要求1所述阿立哌唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步.以2,3-二氯溴苯为起始原料，在催化剂和叔丁醇钠的存在下，与双2-氯乙胺偶联反应制备中间体一，溶剂为二氧六环，所述催化剂选自双（二亚苄基丙酮）钯；第二步.中间体一在碱及催化剂存在下，与4-氨基-1-丁醇反应制备中间体二，催化剂选自KI或NaI，所述的碱选自碳酸钾或碳酸钠，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF），反应温度范围80~120℃；第三步.中间体二在氯化亚砜体系下反应生成中间体三；第四步.中间体三与3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮在碱性水溶液中反应生成阿立哌唑，所述碱性水溶液，选自Na2CO3或K2CO3的水溶液，反应温度范围90~99℃。3.根据权利要求1所述阿立哌唑的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡华军，宫炜，王兵，刘云法，李宝忠，
申请(专利权)人：威海迪素制药有限公司，迪沙药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37