一种头孢硫脒的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢硫脒的精制方法，属于化学制药领域，包括用溶解剂溶解头孢硫脒粗品，然后加入稳定调节剂，并采用氧化铝吸附柱进行二次脱色；本发明专利技术能够有效降低头孢硫脒的色级，得到的头孢硫脒晶体颗粒均匀、纯度高、稳定性好，且产品收率高，制备方法简便易控，适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种头孢硫脒的精制方法
本专利技术涉及一种化合物的精制方法，尤其是一种β-内酰胺类抗生素的精制方法，属于化学制药领域。
技术介绍
头孢硫脒为β-内酰胺类抗生素，属第一代注射用头孢菌素，其化学名为(6R,7R)-3[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N,N-二异丙基脒硫基)乙酰氨基]-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式为C19H28N4O6S2，结构式为：头孢硫脒是一种广谱抗生素，对革兰氏阳性菌和部分阴性杆菌均有良好的抗菌活性，特别是对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌(包括耐药菌株)等革兰氏阳性球菌。广泛应用于敏感菌引起的呼吸道感染、创伤及外科感染、皮肤及软组织感染、尿路感染、耳鼻喉感染、心内膜炎和败血症。现有头孢硫脒的制备方法为溶媒结晶法，专利文献CN201010596929.7中记载的头孢硫脒结晶的制造方法为：将头孢硫脒与溶剂溶解，制成头孢硫脒粗品溶液，加入干燥剂和活性炭，过滤，加入无水溶剂析晶，养晶，过滤，洗涤，干燥后得头孢硫脒结晶。该方法使用有机溶剂溶解头孢硫脒，头孢硫脒本身易溶于水，在有机溶剂中的溶解性不好，因此溶解时使用有机溶剂溶解效果不好，影响头孢硫脒晶体的收率。只使用了活性炭进行脱色，虽然活性炭具有一定的脱色效果，但实际上得到的头孢硫脒色级仍较高，且杂质较多，杂质的含量高则会影响到结晶粒子在结晶面上的定向排列，以致结晶进行得很慢甚至无法进行，有些杂质还会与结晶粒子形成络合物，得到的头孢硫脒晶体纯度低、稳定性差，无法满足使用要求。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是提供一种头孢硫脒的精制方法，能够有效降低头孢硫脒的色级，得到的头孢硫脒晶体颗粒均匀、纯度高、稳定性好，且产品收率高，制备方法简便易控，适合大规模工业化生产。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：一种头孢硫脒的精制方法，包括用溶解剂溶解头孢硫脒粗品，然后加入稳定调节剂，并采用氧化铝吸附柱进行二次脱色。本专利技术技术方案的进一步改进在于包括如下步骤：A.向溶解剂中加入头孢硫脒粗品，搅拌溶解至溶清，得到头孢硫脒粗品溶液；B.向头孢硫脒粗品溶液中加入稳定调节剂，搅拌均匀，再加入活性炭，搅拌后过滤，滤液经过氧化铝吸附柱，收集流出液，再用溶解剂洗涤氧化铝吸附柱，收集洗涤液；C.将流出液和洗涤液合并，搅拌均匀，加入有机溶剂，养晶；D.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到头孢硫脒。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤A中溶解剂为含水的亲水性有机溶剂，溶解剂中水的含量为40～80％。本专利技术技术方案的进一步改进在于：亲水性有机溶剂为丙酮、甲基异丁基酮、异丙醇、甲醇、乙醇、乙腈或2-丁酮中的任一种或几种的组合。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤A中溶解温度为0～15℃，溶解剂用量与头孢硫脒粗品质量比为3～9:1。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤B中稳定调节剂为磷酸二氢钾和氢氧化钠的缓冲溶液、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的缓冲溶液或磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠的缓冲溶液中的任一种缓冲溶液，稳定调节剂的pH为5.0～6.0，稳定调节剂用量与头孢硫脒粗品质量比为0.05～0.3:1。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤B中活性炭用量为头孢硫脒粗品质量的5～10％。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤B中氧化铝吸附柱为γ型酸性氧化铝吸附柱。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤B中溶解剂用量与头孢硫脒粗品质量比为0.4～0.8:1；步骤C中有机溶剂为丙酮、乙腈、2-丁酮、甲基异丁基酮或异丙醇中的一种或几种的组合；有机溶剂分两次流加，第一次为加入晶种之前，有机溶剂用量与头孢硫脒粗品质量比为6～8:1，流加时间为15～20min，第二次为大量析出晶体之后，有机溶剂用量与头孢硫脒粗品质量比为30～40:1，流加时间为50～60min。本专利技术技术方案的进一步改进在于：晶种加入量为头孢硫脒粗品质量的1～5％，养晶温度为6～12℃，养晶时间为0.5～1h。由于采用了上述技术方案，本专利技术取得的技术进步是：本专利技术提供的一种头孢硫脒的精制方法，能够有效降低头孢硫脒的色级，得到的头孢硫脒晶体颗粒均匀、纯度高、稳定性好，且产品收率高，制备方法简便易控，适合大规模工业化生产。本专利技术采用含水的亲水性有机溶剂作为溶解剂，在头孢硫脒粗品溶解时，在水中加入适量的溶剂，不仅可以起到助溶的作用，还可以保证头孢硫脒在溶解液中的稳定性，同时能有效提高产品的溶解过滤脱色效果，当溶解剂中水的含量为40～80％，亲水性有机溶剂为丙酮、甲基异丁基酮、异丙醇、甲醇、乙醇、乙腈或2-丁酮中的任一种或几种的组合时，得到的产品色级好、收率高。如果只用水进行溶解，虽然头孢硫脒在水中的溶解性好，但头孢硫脒对温度和水分含量比较敏感，尤其在水溶液状态中，在温度高于5℃的情况下，容易降解产生去乙酰头孢硫脒、头孢硫脒内酯等降解产物。如果只用有机溶剂，则头孢硫脒在其中的溶解性差，将导致最终产品的收率低。本专利技术控制溶析结晶整个过程的温度为0～15℃，当溶解温度为0～15℃时，头孢硫脒溶解性好，溶解的杂质少，且不易降解。溶解温度低，则含水的有机溶剂容易凝固，溶解效果不好，溶解温度高，则头孢硫脒易降解，溶解的杂质多，色级高。当结晶时温度为6～12℃时，结晶速度适中，晶型好，晶体颗粒均匀。结晶温度高，则结晶速度较慢，生产效率低；结晶温度低，则结晶速度快，形成的晶体颗粒小，后续过滤操作困难。本专利技术在头孢硫脒粗品溶解后，加入稳定调节剂，当稳定调节剂为pH5.0～6.0的磷酸二氢钾和氢氧化钠的缓冲溶液、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的缓冲溶液或磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠的缓冲溶液中的任一种缓冲溶液时，头孢硫脒本身呈酸性，在上述缓冲溶液的体系中结构较稳定，保证头孢硫脒在后续的脱色除杂操作过程中不会发生降解反应。本专利技术采用活性炭进行脱色除杂，活性炭用量为头孢硫脒粗品质量的5～10％时，吸附色素及内毒素等杂质效果最好，活性炭加入量少，则脱色除杂效果不理想；活性炭加入量多，则活性炭会吸附产品，从而导致最终产品收率下降。本专利技术在活性炭脱色后增加了氧化铝吸附柱进行脱色，头孢硫脒粗品溶液经过简单的活性炭脱色后得到的产品质量很难达到要求，再经过γ型酸性氧化铝吸附柱吸附，γ型氧化铝活性高，吸附能力强，头孢硫脒粗品溶液中有色物质多为中性或带负电荷的物质，酸性氧化铝对带负电荷的化合物具有更好的保留性，因此可以很好地解决头孢硫脒色级高的问题，并且γ型酸性氧化铝吸附柱可以通过简单的方法再生循环利用。本专利技术采用有机溶剂将头孢硫脒结晶出来，当结晶溶剂为丙酮、乙腈、2-丁酮、甲基异丁基酮或异丙醇中的任一种或几种的组合时，能快速结晶出来，并且晶体较大，晶型好，纯度高达99.6～99.9％，产品质量稳定。结晶溶剂分两次加入，采用流加的方式，第一次为加入晶种前，加入量头孢硫脒粗品质量的6～8倍，流加时间为15～20min，头孢硫脒能够达到最佳过饱和状态，营造出最佳的结晶环境，在临近晶体析出的时候加入头孢硫脒粗品质量的1～5％的晶种，不但能够诱导结晶，提高晶体纯度，而且对晶型的形成有很好的诱导作用，能够使晶体大量析出。当晶体大量析出后，进行第二次流加结晶溶剂，加入量头孢硫脒粗品质量的30～40倍，流加时间为50～60m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：包括用溶解剂溶解头孢硫脒粗品，然后加入稳定调节剂，并采用氧化铝吸附柱进行二次脱色。

【技术特征摘要】
1.一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：包括用溶解剂溶解头孢硫脒粗品，然后加入稳定调节剂，并采用氧化铝吸附柱进行二次脱色。2.根据权利要求1所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于包括如下步骤：A.向溶解剂中加入头孢硫脒粗品，搅拌溶解至溶清，得到头孢硫脒粗品溶液；B.向头孢硫脒粗品溶液中加入稳定调节剂，搅拌均匀，再加入活性炭，搅拌后过滤，滤液经过氧化铝吸附柱，收集流出液，再用溶解剂洗涤氧化铝吸附柱，收集洗涤液；C.将流出液和洗涤液合并，搅拌均匀，加入有机溶剂，养晶；D.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到头孢硫脒。3.根据权利要求2所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：步骤A中溶解剂为含水的亲水性有机溶剂，溶解剂中水的含量为40~80%。4.根据权利要求3所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：亲水性有机溶剂为丙酮、甲基异丁基酮、异丙醇、甲醇、乙醇、乙腈或2-丁酮中的任一种或几种的组合。5.根据权利要求2所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：步骤A中溶解温度为0~15℃，溶解剂用量与头孢硫脒粗品质量比为3~9:1。6.根据权利要求2所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：步骤B中稳定调节...

【专利技术属性】
技术研发人员：李庆伟，石春利，张锁庆，任峰，贾全，田洪年，刘树斌，于亚南，宋玮，
申请(专利权)人：华北制药河北华民药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河北,13