嘧啶组合物，超纯组合物及其盐，其制造方法，和其用于治疗组胺H4受体(H4)介导的疾病和病症的方法技术

技术编号：19072953 阅读：34 留言：0更新日期：2018-09-29 16:39

本申请涉及包含酒石酸N4‑(环丙基甲基)‑6‑[(3R)‑3‑(甲基氨基)吡咯烷‑l–基]嘧啶‑2,4‑二胺二水合物的超纯组合物，其制备方法，包含其的制剂，其用于治疗H4介导的疾病和病症的方法，及其其他盐形式。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘧啶组合物，超纯组合物及其盐，其制造方法，和其用于治疗组胺H4受体(H4)介导的疾病和病症的方法相关申请本申请要求2015年10月26日提交的美国临时申请第62/246482号、2016年4月28日提交的美国临时申请第62/329091号、和2016年7月6日提交的美国临时申请第62/359066号的权益和优先权。对于所有目的，这些文献各自通过参考全文结合于此。专利
本申请涉及包含酒石酸N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物及其制造方法，其用于治疗H4-介导的疾病和病症的方法，及其其他盐形式。技术背景组胺是一种在组织受伤或处于过敏和炎性反应时由多种炎性细胞类型释放的杂环胺，在多种病症中起作用并通过结合并活化四种不同的独立类视紫质G蛋白偶联受体(组胺H1受体、组胺H2受体、组胺H3受体和组胺H4受体)来发挥其生物效应，这些受体各自经由不同机制产生功能响应。组胺H4受体是一种390个氨基酸、七跨膜G蛋白偶联的受体，与组胺H3受体具有大约40％的同源性。组胺H4受体(HH4R或H4)与G蛋白偶联以抑制腺苷酰环化酶。组胺H4受体在骨髓和白血球中高度表达，其也在结肠、肝脏、肺脏、小肠、脾脏、睾丸、胸腺、扁桃体和气管中表达。因此，H4受体是过敏和炎性疾病中的一种潜在靶标。而且，H4受体的活化也会增强其他向化因子例如趋化因子对嗜曙红细胞的活性并上调分子的粘附性。与主要位于大脑中的H3受体相比，H4受体在嗜曙红细胞和肥大细胞中的表达水平高于其他炎性细胞。因此，H4受体配体应适合于治疗各种炎性疾病，包括但并不限于...

【技术保护点】
1.一种包含酒石酸N4‑(环丙基甲基)‑6‑[(3R)‑3‑(甲基氨基)吡咯烷‑l–基]嘧啶‑2,4‑二胺二水合物的组合物，其中所述组合物为至少98％纯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.26 US 62/246,482;2016.04.28 US 62/329,091;1.一种包含酒石酸N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的组合物，其中所述组合物为至少98％纯。2.一种包含酒石酸N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的组合物，其中所述组合物还包含小于1％的4-N-丁基-6-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺。3.如权利要求2所述的组合物，其中所述4-N-丁基-6-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺是4-N-丁基-6-[(3R)-3-甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺。4.如权利要求2所述的组合物，其中所述组合物还包含小于0.95％、0.90％、0.85％、0.80％、0.75％、0.70％、0.65％、0.60％、0.55％、0.50％、0.45％、0.40％、0.35％、0.30％、0.29％、0.28％、0.27％、0.26％、0.25％、0.24％、0.23％、0.22％、0.21％、0.20％、0.15％、0.10％或0.05％的4-N-丁基-6-[(3-(甲基氨基)吡咯烷-1–基]嘧啶-2,4-二胺。5.如权利要求4所述的组合物，其中所述组合物包含小于0.26％的所述杂质。6.如权利要求2所述的组合物，其中所述组合物还包含小于0.5％的甲醇。7.如权利要求6所述的组合物，其中所述组合物包含小于0.45％、0.4％、0.35％、0.3％、0.25％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％的甲醇。8.如权利要求6所述的组合物，其中所述组合物包含约0.1％至约0.5％的甲醇。9.如权利要求8所述的组合物，其中所述组合物包含0.1-0.2％、0.1-0.3％、0.1-0.4％、0.2-0.3％、0.2-0.4％、0.2-0.5％、0.3-0.4％、0.3-0.5％或0.4-0.5％的甲醇。10.如权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述组合物包含酒石酸N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的多晶型，所述多晶型通过2θ角为约6.7、9.2、22.4,和24.4度的PXRD峰区分。11.如权利要求10所述的组合物，其中所述多晶型包括另两个2θ角为约13.5和18.7度的峰。12.如权利要求11所述的组合物，其中所述多晶型包括另四个2θ角为约20.9、21.4、26.8和30.0度的峰。13.如权利要求12所述的组合物，其中所述多晶型包括另四个2θ角为约11.4、15.6、25.0和26.1度的峰。14.如权利要求13所述的组合物，其中所述多晶型包括另三个2θ角为约17.0、21.8和22.0度的峰。15.如权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述组合物包含酒石酸N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物的多晶型，所述多晶型通过2θ角为约17.0、21.8和26.1度的PXRD峰区分。16.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的组合物和一种或多种药学上可接受载体或稀释剂。17.一种药物组合物，其包含如权利要求2所述的组合物和一种或多种药学上可接受载体或稀释剂。18.一种药物组合物，其包含如权利要求10所述的组合物和一种或多种药学上可接受载体或稀释剂。19.一种剂型，其包含有效量的如权利要求1或权利要求2所述的组合物或如权利要求16、17或18所述的药物组合物，其中所述剂型选自粉末胶囊形式、胶囊、片剂、液体、粉末、锭剂、咀嚼剂、多微粒和纳米微粒、凝胶、固溶体、脂质体、纳米颗粒、薄膜、胚珠、喷雾剂、注射剂和液体制剂。20.如权利要求19所述的剂型，其中所述剂型是粉末胶囊形式。21.如权利要求19所述的剂型，其中所述剂型是片剂。22.一种治疗H4介导的疾病或病症的方法，其包括向有此需求的患者施用有效量的如权利要求1所述的组合物，如权利要求16、17或18所述的药物组合物，或如权利要求19所述的剂型。23.如权利要求22所述的方法，其中所述H4介导的疾病或病症选自炎性皮肤病、瘙痒病、呼吸疾病、心脏疾病、胃肠道炎性疾病、癌症、关节疾病、肾脏疾病、疼痛病症、膀胱过度活动病症、前庭病症、黄斑变性病症、炎性眼病和其他涉及免疫和炎症的疾病。24.如权利要求23所述的方法，其中a)所述炎性皮肤病是特异性皮炎或银屑病；b)所述瘙痒病是风疹或尿毒症瘙痒；c)所述呼吸疾病是哮喘、慢性阻塞性气路疾病或过敏性鼻炎；d)所述心脏疾病是心肌缺血；e)所述胃肠道炎性疾病是克罗恩氏病或溃疡性结肠炎；f)所述关节疾病是风湿性关节炎或银屑病关节炎；g)所述肾脏疾病是糖尿病肾病；h)所述疼痛病症是炎性疼痛或神经疼痛；i)所述前庭病症是眩晕或耳鸣；j)所述炎性眼病是结膜炎或葡萄膜炎；或k)其他涉及免疫和炎症的疾病是多发性硬化、肥大细胞增多症或者炎性或系统性红斑狼疮。25.如权利要求23所述的方法，其中所述H4介导的疾病或病症选自特异性皮炎、大疱病、胶原性疾病、银屑病、银屑病损伤、脂溢性皮炎或接触性皮炎、湿疹、风疹、瘙痒、尿毒症瘙痒、红斑痤疮、结节性痒疹、增生性疤痕、瘢瘤性疤痕形成、硬皮病、项部瘢痕疙瘩毛囊炎、川崎氏病、Sjogren-Larsson综合征、格罗弗病、一度烧伤、二度烧伤、三度烧伤、四度烧伤、皮肤粘蛋白增多症、日光性角化病、鳞状细胞癌或黑色素瘤。26.如权利要求25所述的方法，其中所述疾病或病症是银屑病、特异性皮炎或其他瘙痒病。27.如权利要求22所述的方法，其中所述组合物、药物组合物、或剂型经由口服、局部、静脉内、动脉内、眼内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内或皮下给药途径向患者施用。28.如权利要求27所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型为每日一次向患者施用。29.如权利要求22所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约1mg至约60mg的剂量施用。30.如权利要求29所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60mg的剂量施用。31.如权利要求29所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约10至约60mg的剂量施用。32.如权利要求29所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约5mg至约50mg的剂量施用。33.如权利要求29所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约1mg至约10mg的剂量施用。34.如权利要求29所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约3mg至约15mg的剂量施用。35.如权利要求29所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约5mg至约20mg的剂量施用。36.如权利要求29所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约10mg至约30mg的剂量施用。37.如权利要求27所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.005至约100mg/ml的剂量静脉内、皮下或眼内施用。38.如权利要求37所述的方法，其中所述剂型以约0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100mg/ml的剂量施用。39.如权利要求37所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.05至约100mg/ml的剂量施用。40.如权利要求37所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.01至约90mg/ml的剂量施用。41.如权利要求37所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.005至约10mg/ml的剂量施用。42.如权利要求37所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.05至约15mg/ml的剂量施用。43.如权利要求37所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.5至约20mg/ml的剂量施用。44.如权利要求37所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约10至约30mg/ml的剂量施用。45.如权利要求22所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型与一种或多种另外的治疗剂一起施用于患者。46.如权利要求45所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自组胺H1受体拮抗剂；组胺H3受体拮抗剂；组胺H2受体拮抗剂；白细胞三烯拮抗剂；磷酸二酯酶抑制剂；神经传递素再摄取抑制剂；5-脂氧酶(5-LO)抑制剂；5-脂氧酶活化蛋白(FLAP)抑制剂；α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感剂；毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能剂；β2-肾上腺素受体激动剂；双重作用β2/M3剂；黄嘌呤；非甾族抗炎药；酮替芬；COX-1抑制剂(NSAID)和COX-2选择性抑制剂；口服、吸入鼻内和局部糖皮质类固醇；对内生炎性实体活跃的单克隆抗体；抗肿瘤坏死因子(抗-TNF-α)剂；粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；免疫抑制剂；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；速激肽NK1，NK2和NK3受体拮抗剂；弹性蛋白酶抑制剂；腺苷A2a受体拮抗剂；尿激酶抑制剂；作用于多巴胺受体的化合物；NFκb通路调节剂；可分类为粘液溶解或镇咳药的试剂；抗生素；细胞因子信号通路调节剂；前列腺素通路调节剂；趋化因子受体CXCR1和CXCR2拮抗剂；趋化因子受体CCR3、CCR4和CCR5拮抗剂；胞质和可溶性磷脂酶A2(cPLA2和sPLA2)抑制剂；磷酸肌醇-3-激酶抑制剂；HDAC抑制剂；p38抑制剂；CXCR2拮抗剂；钙调磷酸酶抑制剂；抗-白介素17(抗-IL-17)剂；抗-白介素4受体(抗-IL4R)剂；抗-白介素31(抗-IL-31)剂；CRTH2拮抗剂；及其组合。47.如权利要求46所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是组胺H1受体拮抗剂。48.如权利要求46所述的方法，其中所述组胺H1受体拮抗剂选自非索非那定、西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、美吡拉敏和苯海拉明。49.如权利要求46所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是白细胞三烯拮抗剂。50.如权利要求49所述的方法，其中所述白细胞三烯拮抗剂选自孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特。51.如权利要求46所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是CRTH2拮抗剂。52.如权利要求51所述的方法，其中所述CRTH2拮抗剂选自ADC3680、NVP-QAV680和OC459。53.如权利要求46所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是磷酸二酯酶抑制剂。54.如权利要求53所述的方法，其中所述磷酸二酯酶抑制剂是PDE4磷酸二酯酶抑制剂。55.如权利要求54所述的方法，其中所述PDE4磷酸二酯酶抑制剂选自阿普斯特和罗氟司特。56.一种治疗H4介导病症的方法，其包括向有此需求的患者施用有效量的包含酒石酸N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物或N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺与一种或多种另外的治疗剂组合的组合物，所述另外的治疗剂选自钙调磷酸酶抑制剂、抗-白介素17(抗-IL-17)剂、抗-白介素4受体(抗-IL-4R)剂、抗-白介素-31(抗-IL-31)剂，及其组合。57.如权利要求56所述的方法，其中所述H4介导的疾病或病症选自炎性皮肤病、瘙痒病、呼吸疾病、心脏疾病、胃肠道炎性疾病、癌症、关节疾病、肾脏疾病、疼痛病症、膀胱过度活动病症、前庭病症、黄斑变性病症、炎性眼病和其他涉及免疫和炎症的疾病。58.如权利要求57所述的方法，其中；a)所述炎性皮肤病是特异性皮炎或银屑病；b)所述瘙痒病是风疹或尿毒症瘙痒；c)所述呼吸疾病是哮喘、慢性阻塞性气路疾病或过敏性鼻炎；d)所述心脏疾病是心肌缺血；e)所述胃肠道炎性疾病是克罗恩氏病或溃疡性结肠炎；f)所述关节疾病是风湿性关节炎或银屑病关节炎；g)所述肾脏疾病是糖尿病肾病；h)所述疼痛病症是炎性疼痛或神经疼痛；i)所述前庭病症是眩晕或耳鸣；j)所述炎性眼病是结膜炎或葡萄膜炎；或k)所述其他牵涉免疫和炎症的疾病是多发性硬化、肥大细胞增多症或炎性或系统性红斑狼疮。59.如权利要求57所述的方法，其中所述H4介导的疾病或病症选自特异性皮炎、大疱病、胶原性疾病、银屑病、银屑病损伤、脂溢性皮炎或接触性皮炎、湿疹、风疹、瘙痒、尿毒症瘙痒、红斑痤疮、结节性痒疹、增生性疤痕、瘢瘤性疤痕形成、硬皮病、项部瘢痕疙瘩毛囊炎、川崎氏病、Sjogren-Larsson综合征、格罗弗病、一度烧伤、二度烧伤、三度烧伤、四度烧伤、皮肤粘蛋白增多症、日光性角化病、鳞状细胞癌或黑色素瘤。60.如权利要求59所述的方法，其中所述疾病或病症是银屑病、特异性皮炎或其他瘙痒病。61.如权利要求56所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型经由口服、局部、静脉内、动脉内、眼内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、或皮下给药途径向患者施用。62.如权利要求61所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型每日一次向患者施用。63.如权利要求56所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约1mg至约60mg的剂量施用。64.如权利要求63所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60mg的剂量施用。65.如权利要求63所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约10至约60mg的剂量施用。66.如权利要求63所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约5mg至约50mg的剂量施用。67.如权利要求63所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约1mg至约10mg的剂量施用。68.如权利要求63所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约3mg至约15mg的剂量施用。69.如权利要求63所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约5mg至约20mg的剂量施用。70.如权利要求63所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约10mg至约30mg的剂量施用。71.如权利要求56所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.005至约100mg/ml的剂量静脉内、皮下或眼内施用。72.如权利要求71所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100mg/ml的剂量施用。73.如权利要求71所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.05至约100mg/ml的剂量施用。74.如权利要求71所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.01至约90mg/ml的剂量施用。75.如权利要求71所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.05至约10mg/ml的剂量施用。76.如权利要求71所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.05至约15mg/ml的剂量施用。77.如权利要求71所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.5至约20mg/ml的剂量施用。78.如权利要求71所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约10至约30mg/ml的剂量施用。79.一种治疗H4介导病症的方法，其包括向有此需求的患者施用有效量的包含酒石酸N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺二水合物或N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l–基]嘧啶-2,4-二胺的组合物，其中所述H4介导病症选自特异性皮炎、风疹、尿毒症瘙痒、银屑病关节炎、眩晕、黄斑变性病症、肥大细胞增多症、炎性红斑狼疮、系统性红斑狼疮、大疱病、胶原性疾病、银屑病损伤、脂溢性皮炎或接触性皮炎、湿疹、瘙痒、红斑痤疮、结节性痒疹、增生性疤痕、瘢瘤性疤痕形成、硬皮病、项部瘢痕疙瘩毛囊炎、川崎氏病、Sjogren-Larsson综合征、格罗弗病、一度烧伤、二度烧伤、三度烧伤、四度烧伤、皮肤粘蛋白增多症、日光性角化病、神经痛、耳鸣、葡萄膜炎、糖尿病肾病和多发性硬化。80.如权利要求79所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型经由口服、局部、静脉内、动脉内、眼内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内或皮下给药途径向患者施用。81.如权利要求80所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型每日一次向患者施用。82.如权利要求79所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约1mg至约60mg的剂量施用。83.如权利要求82所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60mg的剂量施用。84.如权利要求82所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约10至约60mg的剂量施用。85.如权利要求83所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约5mg至约50mg的剂量施用。86.如权利要求83所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约1mg至约10mg的剂量施用。87.如权利要求83所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约3mg至约15mg的剂量施用。88.如权利要求83所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约5mg至约20mg的剂量施用。89.如权利要求83所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约10mg至约30mg的剂量施用。90.如权利要求81所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.005至约100mg/ml的剂量静脉内、皮下或眼内施用。91.如权利要求90所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100mg/ml的剂量施用。92.如权利要求90所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.05至约100mg/ml的剂量施用。93.如权利要求90所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.01至约90mg/ml的剂量施用。94.如权利要求90所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.005至约10mg/ml的剂量施用。95.如权利要求90所述的方法，其中所述组合物、药物组合物或剂型以约0.05至约15mg/ml的剂量施...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z·朱，H·巴克，M·伊登，W·刘，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH

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