取代的嘧啶衍生物及其制备方法和药物用途技术

本发明专利技术涉及哌嗪取代的吡啶胺基衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，以及制备方法和在制备肿瘤药物中的用途。

Substituted pyrimidine derivatives, preparation method and pharmaceutical use thereof

The present invention relates to Piperazine Substituted Pyridylamine derivatives and their optical isomers, pharmaceutically acceptable salts or eutectics, as well as preparation methods and applications in the preparation of tumor drugs.

【技术实现步骤摘要】
取代的嘧啶衍生物及其制备方法和药物用途
本专利技术涉及取代的嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，以及制备方法和在制备肿瘤药物中的用途。
技术介绍
随着工业化时代的到来，环境的污染以及生活方式的改变，导致癌症的发病率持续上升。目前，癌症已经成为威胁人类生命健康的主要杀手。根据国际癌症研究中心(IARC)报告：全球2008年癌症新发病例为1,266万，死亡病例为756万，占所有死亡人数的13％。未来几十年内，癌症发病人数仍将快速增长，预计2030年全球将有2136万癌症新发病例，死亡病例将达1315万，癌症治疗的市场需求将持续快速增长。细胞表面受体中的受体酪氨酸激酶超家族通过细胞外生长因子对细胞信号的调节起重要的作用。受体酪氨酸激酶能够催化磷酸基团从ATP转移至底物的酪氨酸基团上。当没有配体激活受体酪氨酸激酶时，这些激酶处于未磷酸化的单体状态，其激酶域呈非活性的结构。当配体与受体酪氨酸激酶的胞外段结合时，受体发生寡聚化，并且自磷酸化，增加激酶的催化活性的同时形成了信号蛋白的结合位点，信号蛋白与其结合，从而激活多条信号通路。这些信号通路相互联系，调控细胞的增殖、生存、分化、功能、迁移和凋亡。当受体酪氨酸激酶失去调控，异常激活时，细胞会发生转化成肿瘤细胞，增殖、生长能力和耐药能力提高，具有较强的成血管能力、侵袭力和转移能力(Yarden和Sliwkowski,2001,NatRevMolCellBiol,2,127-137)。ErbB家族属于受体酪氨酸激酶，包含四个成员：表皮生长因子受体(EGFR/HER1/ErbB1)、HER2(neu/ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)(Olayioye,Neve等,2000,EMBOJ,19,3159-3167；Yarden和Sliwkowski,2001,NatRevMolCellBiol,2,127-137)。他们都含有胞外配体结合域、单跨膜域和胞内酪氨酸激酶和调节域。其功能是催化ATP的磷酸基转移至底物蛋白的酪氨酸基团上。配体依赖的受体寡聚化导致受体调节域的自磷酸化，从而发生胞内信号转导，最终引起细胞增殖。该信号通路与肿瘤的发生和发展密切相关。在多种肿瘤中，超活化的ErbB受体，尤其是EGFR，会导致生长因子信号的失调控。EGFR的激活通常是由于过表达或突变引起的持续活化或配体的自分泌表达。EGFR的过表达或突变在头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、食道癌、胃癌、乳腺癌、内膜癌、结肠癌、肺癌和脑瘤等多种癌症中都能检测到，通常预示这不良的预后。因此抑制EGFR是一个备受关注的抗肿瘤策略。许多靶向EGFR的小分子抑制剂相继被开发，其中一些已经运用于临床治疗。第一代的EGFR激酶抑制剂如吉非替尼、厄罗替尼在临床上能有效治疗非小细胞肺癌，尤其是那些含有EGFR激酶域发生激活突变的非小细胞肺癌(Mok,Wu等,2009,NEnglJMed,361,947-957；Rosell,Moran等,2009,NEnglJMed,361,958-967)。最常见的EGFR激活突变是L858R和delE746_A750，相对于野生型的EGFR，这些突变能够增加受体对吉非替尼和厄罗替尼的亲和力，而降低受体对ATP的亲和力(Carey,Garton等,2006,CancerRes,66,8163-8171；Yun,Boggon等,2007,CancerCell,11,217-227)。但是，临床上，由于获得性耐药的出现，吉非替尼和厄罗替尼的运用最终受到了限制。超过50％的肺癌患者都会出现获得性耐药，其中超过90％都含有EGFR的T790M看门残基突变(Kobayashi,Boggon等,2005,NEnglJMed,352,786-792；Pao,Miller等,2005,PLoSMed,2,e73)。T790M突变并非从空间构象上阻碍药物的结合，而是恢复受体对ATP的亲和力，与野生型相当(Yun,Mengwasser等,2008,ProcNatlAcadSciUSA,105,2070-2075)。第二代的EGFR激酶抑制剂普遍具有喹啉结构，是不可逆的EGFR抑制剂。不同于吉非替尼，它们含有亲电子能力，能够与EGFR中保守的半胱氨酸基团(Cys797)发生迈克尔加成反应。这些化合物的共价性质使它们相较于可逆的抑制剂，具有更强的占据ATP位点的能力，因此，尽管T790M突变能够增加ATP的亲和力，这类抑制剂在临床前模型中还是足以抑制EGFRT790M(Engelman,Zejnullahu等,2007,CancerRes,67,11924-11932；Li,Ambrogio等,2008,Oncogene,27,4702-4711)。但是，现有的不可逆抑制剂在细胞系模型上，抑制EGFRT790M突变的能力还是低于抑制仅有EGFR激活突变的能力，并且在临床上可用到的浓度下，这类化合物在体外无法抑制EGFRT790M(Yuza,Glatt等,2007,CancerBiolTher,6,661-667；Godin-Heymann,Ulkus等,2008,MolCancerTher,7,874-879)。由于EGFRT790M对ATP的亲和力与野生型的EGFR对ATP的亲和力相似，喹唑啉类的EGFR抑制剂在抑制EGFRT790M的同时，也会抑制野生型的EGFR。在临床上，同时抑制野生型EGFR会导致患者出现皮疹和腹泻，这会限制第二代EGFR抑制剂的使用剂量，以至于药物的血浆浓度用不足以抑制T790M，使这类药物的临床有效性受到较大的限制。例如CI-1033、HKI-272和PF00299804，在临床上针对吉非替尼和厄罗替尼耐药的非小细胞肺癌的治疗非常有限，并且会发生剂量依赖的腹泻和皮疹(Janne,vonPawel等,2007,JClinOncol,25,3936-3944；Advani,Coiffier等,2010,JClinOncol,28,2085-2093)。为了能够特异性针对EGFRT790M进行抑制，第三代EGFR突变选择性抑制剂问世。这类不可逆抑制剂比起第二代喹啉类化合物，对EGFRT790M具有更高的选择性，在临床上可能具有更高的活性和更好的耐受。例如共价的嘧啶类EGFR抑制剂WZ4002，在体外实验中，相比喹啉类化合物，对EGFRT790M的选择性高30-100倍，而对野生型EGFR抑制则低100倍。在EGFRT790M衍生的动物肺癌模型中，也展现出较好的药效(Zhou,Ercan等,2009,Nature,462,1070-1074)。另一突变选择性抑制剂co-1686，在体外对EGFRT790M的选择性比对野生型EGFR高10-25倍。能选择性地抑制EGFR的突变，包括耐药突变T790M和激活突变(L858R,del19)，而对野生型EGFR无抑制。在体外，口服co-1686能够导致T790M突变的肿瘤衰退，并且不介导肿瘤细胞发生进一步的耐药突变(Walter,Sjin等,2013,CancerDiscov,3,1404-1415)。为了满足临床需求，需要继续研发在能够有效克服T790M突变的浓度下不产生明显毒副作用的EGFR抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自如下化合物之一：

【技术特征摘要】
1.一种化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自如下化合物之一：。2.根据权利要求1所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自。3.权利要求1~2任意一项所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。4.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据利要求1~3中任一项所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。5.权利要求1~3中任一项所示的化合物及其光学异构...

【专利技术属性】
技术研发人员：李瑶，张国彪，胡仕红，魏用刚，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51