一种新型抗肿瘤药物奥希替尼衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种新型抗肿瘤药物奥希替尼衍生物及其制备方法。本发明专利技术的新型抗肿瘤药物奥希替尼衍生物结构如(I)所示，其制备步骤包括：在一定溶剂中，加入N‑(2‑二甲氨基乙基)‑5‑甲氧基‑N‑[4‑(1‑甲基吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基]苯‑1，2，4‑三胺，温度保持30～90℃，然后逐滴加入邻羟基苯甲醛，加入完毕后添加催化剂，保持温度30℃～90℃反应1～6小时，反应结束后经冷却、除去溶剂、用硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯、石油醚利三乙胺混合溶剂，旋干得纯化后的产物。

A new anticancer drug oatinib derivative and its preparation method

The invention discloses a new anticancer drug, oatinib derivative and a preparation method thereof. The structure of the novel antitumor drug oxitinil derivative of the invention is shown in (I). The preparation steps include: adding N(2_dimethylaminoethyl) 5_methoxy_N[4(1_methyl indole_3) pyrimidine_2-benzene_1,2,4_triamine in a certain solvent, keeping the temperature from 30 to 90 C, and then dropping the pyrimidine_1,2,4_triamine into the solvent step by step. O-hydroxybenzaldehyde was added with catalyst after addition, and the reaction temperature was kept at 30 ~90 ~1~6 hours. After the reaction, the product was cooled, the solvent was removed and separated by silica gel column chromatography. The eluent was mixed solvent of ethyl acetate and petroleum ether triethylamine, and the purified product was obtained by spin-drying.

【技术实现步骤摘要】
一种新型抗肿瘤药物奥希替尼衍生物及其制备方法
本专利技术涉及一种新型抗肿瘤药物奥希替尼衍生物及其制备方法。
技术介绍
抗肿瘤药物奥希替尼是由英国阿斯利康(AstraZeneca)公司开发的一种口服的小分子第三代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，能同时对付非小细胞肺癌的EGFR基因突变(包括18，19，21突变)和EGFR-TKI获得性耐药(T790M)。奥希替尼主要作用于肿瘤的突变EGFR，比其他EGFRTKI药物造成更少的皮肤毒性。临床实验显示奥希替尼对L858R/T790M突变抑制比野生型EGFR强200倍。分子靶向治疗是近年来发展非常迅速的新兴肺癌治疗方式，与传统的化疗相比，肺癌的分子靶向疗法最显著的优势就是能够瞄准肿瘤细胞上特有的靶点，准确打击肿瘤细胞而又不伤害正常细胞。而奥希替尼作为第3代可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂，作为基因突变的靶向治疗药物，具有替代现有肿瘤治疗方案的潜力。奥希替尼由于其优异的抗肿瘤性能，对其结构衍生的活性化合物的制备已受到极大的关注。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型抗肿瘤药物奥希替尼衍生物及其制备方法。本专利技术所述的一种新型抗肿瘤药物奥希替尼衍生物，其结构如(I)所示：本专利技术所述的一种新型抗肿瘤药物奥希替尼衍生物(I)的制备方法通过如下反应过程实现：其制备方法由以下步骤组成：在一定溶剂中，加入N-(2-二甲氨基乙基)-5-甲氧基-N-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺(II)，温度保持30～90℃，然后逐滴加入邻羟基苯甲醛(III)，加入完毕后添加催化剂，保持温度30℃～90℃反应1～6小时，反应结束后经冷却、除去溶剂、用硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯、石油醚和三乙胺混合溶剂，旋干得纯化后的产物。所述溶剂为下列之一：乙醇、乙腈或二氯甲烷。所述催化剂为下列之一：乙酸、甲酸、乙二酸。所述N-(2-二甲氨基乙基)-5-甲氧基-N-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺、邻羟基苯甲醛、催化剂的物质的量之比为1.0∶1.5～3.0∶0.01～0.1。具体实施方式以下实施例是对本专利技术的进一步说明，不是对本专利技术的限制。实施例1取N-(2-二甲氨基乙基)-5-甲氧基-N-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺(II)(222.5mg，0.5mmol，研钵研磨)、7.5mL溶剂(乙醇)置于50mL圆底烧瓶中，保持温度60℃，然后逐滴加入邻羟基苯甲醛(III)(160μL，1.5mmol)，加入完毕后添加2滴乙酸催化反应，保持温度60℃反应3小时。反应结束后经冷却、除去溶剂、用硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯、石油醚和三乙胺混合溶剂(V乙酸乙酯∶V石油醚∶V三乙胺＝7∶1∶1)，旋干得纯化后的浅褐色目标产物(I)。收率80.5％，熔点：175～177℃。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ8.69(s，1H)，8.65(s，1H)，8.37(d，J＝7.9Hz，1H)，8.34(d，J＝5.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.62(s，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，7.02(d，J＝5.3Hz，1H)，7.01-6.94(m，2H)，6.79(t，J＝7.3Hz，1H)，6.74(s，1H)，3.95(s，3H)，3.75(s，3H)，3.19(dd，J＝8.6，6.5Hz，2H)，2.84(s，3H)，2.54(dd，J＝8.6，6.5Hz，2H)，2.24(d，J＝29.8Hz，6H)。13CNMR(151MHz，CDCl3)：δ162.21，161.51，159.95，158.82，157.37，147.73，141.84，137.90，134.17，132.22，131.78，131.06，125.89，125.43，122.69，121.60，121.55，119.76，118.34，117.16，114.23，109.77，109.42，108.05，103.24，57.26，56.02，54.63，45.88，42.89，33.21。实施例2取N-(2-二甲氨基乙基)-5-甲氧基-N-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺(II)(222.5mg，0.5mmol，研钵研磨)、7.5mL溶剂(乙腈)置于50mL圆底烧瓶中，保持温度50℃，然后逐滴加入邻羟基苯甲醛(III)(110μL，1.0mmol)，加入完毕后添加3滴甲酸催化反应，保持温度50℃反应4小时。反应结束后经冷却、除去溶剂、用硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯、石油醚和三乙胺混合溶剂(V乙酸乙酯∶V石油醚：V三乙胺＝7∶1∶1)，旋干得纯化后的浅褐色目标产物(I)，收率78.5％。实施例3取N-(2-二甲氨基乙基)-5-甲氧基-N-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺(II)(222.5mg，0.5mmol，研钵研磨)、7.5mL溶剂(二氯甲烷)置于50mL圆底烧瓶中，保持温度80℃，然后逐滴加入邻羟基苯甲醛(III)(80μL，0.75mmol)，加入完毕后添加2滴乙二酸催化反应，保持温度80℃反应5小时。反应结束后经冷却、除去溶剂、用硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯、石油醚和三乙胺混合溶剂(V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)∶V(三乙胺)＝7∶1∶1)，旋干得纯化后的浅褐色目标产物(I)，收率76.8％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种新型抗肿瘤药物奥希替尼衍生物，其特征在于其结构式如(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种新型抗肿瘤药物奥希替尼衍生物，其特征在于其结构式如(I)所示：2.根据权利要求1所述的新型抗肿瘤药物奥希替尼衍生物(I)的制备方法，其特征在于：在一定溶剂中，加入N-(2-二甲氨基乙基)-5-甲氧基-N-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺，温度保持30～90℃，然后逐滴加入邻羟基苯甲醛，加入完毕后添加催化剂，保持温度30℃～90℃反应1～6小时，反应结束后经冷却、除去溶剂、用硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯、石油醚和三乙胺混合溶剂，旋干得纯化后的产物。3.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：金建忠，赵林伟，林智威，
申请(专利权)人：浙江树人学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33