本发明专利技术公开了一种3‑（吲哚‑5‑基）‑吲唑衍生物，结构如式(I)或(Ⅱ)所示，式(I)中，R1选自取代或者未取代的芳基或烷基；R2选自氢或苄基；R3选自氢或乙醇基。式(Ⅱ)中,R1选自硝基或氨基。研究结果表明，该3‑(吲哚‑5‑基)‑吲唑衍生物大部分具有较好的抗炎活性，而且可以改善其先导化合物的成药性缺陷。
【技术实现步骤摘要】
一种3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物及其应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物及其应用。
技术介绍
炎症是机体对致病因素及其损害作用产生的一种反应，通常可依病程经过分为两大类：急性炎症(acuteinflammation)和慢性炎症(chronicinflammation)。大量研究表明炎症与肿瘤、冠心病、动脉粥样硬化和糖尿病在内的多种疾病的发生、发展密切相关，因此，炎症已成为人类多种疾病的一个标志性特征。在炎症发生发展过程中，与其密切相关的炎症因子主要包括肿瘤坏死因子-α(TumorNecrosisFactor-alpha，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)和白介素-1β等(interleukin-1β，IL-1β)。这些炎症因子不仅可以激活放大炎症反应，还可以诱导细胞的凋亡，在炎症反应过程中起着至关重要重要的作用。目前，随着炎症信号传导途径研究的不断深入，TNF-α和IL-6已经成为急慢性炎症有效的治疗靶点，在炎症性疾病治疗过程中扮演着重要角色。近年来，越来越多的研究表明如姜黄素，黄腐酚，咖啡酸苯乙酯等天然产物能通过与髓样分化蛋白-2(MD2)相互作用来抑制Toll样受体4(TLR4)信号通路传导，从而抑制TNF-α和IL-6等炎症因子的表达。但这些天然产物除了MD2-TLR4通路外，还可能与多个靶标相互作用，并且具有水溶性差、生物利用率低等缺陷。吲哚和吲唑结构广泛存在于小分子上市药物中，其具有广泛的生物应用，它们是药物化学中极具潜力的化合物结构。近年来，一些以吲哚和吲唑环为母核的化合物被评估为具有潜在抗炎活性的药物候选物，至少数个该类药物被批准用于临床使用，因此，将吲哚部分引入吲唑母核可能形成新的一系列有效的抗炎剂。
技术实现思路
本专利技术提供了一种3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物及其应用，该3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物具有较好的抗炎活性，而且可以避免成药性缺陷。一种3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物，结构如式(I)或(Ⅱ)所示：式(I)中，R1选自取代或者未取代的芳基或烷基；R2选自氢或苄基；R3选自氢或羟乙基。式(Ⅱ)中，R4选自硝基或氨基。所述的芳基的取代基选自C1～C5烷基、C1～C5烷氧基或卤素。本专利技术以吲哚和吲唑结构骨架为基础，通过构象限制药物设计方法设计了新型3-(吲哚-5-基)-吲唑类化合物。体外抗炎活性测试结果表明，本专利技术的3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物大部分具有较高的抗炎活性。作为优选，所述的芳基为苯基；作为优选，所述的芳基上的取代基选自卤素或者甲氧基。作为优选，所述的R1选自以下基团：本专利技术还提供了一种所述的3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物的应用，所述的3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物用于制备抗炎药物。作为优选，所述的3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物通过抑制TNF-α和IL-6的分泌来治疗炎症以及与炎症相关的疾病。作为优选，所述与炎症相关的疾病包括脓毒血症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及相关综合征、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎性综合征、痛风性关节炎、神经炎症、风湿性关节炎、化学性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、动脉炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎症、全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克。作为优选，所述的3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物为化合物14a、14b、14c、14d、14e、14f、14g、14h或14i，进一步优选为化合物14c,14f,14h。本专利技术还提供了一种药物制剂，包括有效成分和药用辅料，所述的有效成分包括所述的3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物。作为优选，所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：本研究以吲哚和吲唑结构骨架为基础，通过构象限制药物设计方法设计了新型3-(吲哚-5-基)-吲唑类化合物。体外抗炎活性测试结果表明，本专利技术的大部分化合物都对促炎因子TNF-α和IL-6具有较好的抑制能力，尤其是化合物14f，对促炎因子TNF-α和IL-6的抑制能力最高，其IC50值分别为0.85μM和0.54μM，可为进一步设计合成活性更高、选择性更强的新型抗炎药物提供参考。附图说明图1为测试例1得到的各种化合物对脂多糖LPS诱导的TNF-α和IL-6的分泌的抑制数据，其中X12为阳性对照物，结构如下：具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的描述。仪器和试剂：熔点采用X-4显微熔点仪测定(温度未经校正)；核磁共振氢谱采用BrukerAVANCEIII500核磁共振仪测定(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；质谱采用Agilent1100四级杆液相色谱质谱联用仪测定。薄层色谱用硅胶GF254购于阿拉丁试剂公司(aladdin，上海晶纯生化科技股份有限公司)；柱色谱用硅胶FCP(200～300目)购于国药集团化学试剂有限公司；其他所用试剂和溶剂均为国产分析纯，根据需要经无水干燥处理后使用。实施例13-碘-5-硝基-1H-吲唑的合成将5-硝基吲唑(5g，30.8mmol)溶于30mLN,N-二甲基甲酰胺，依次加入碘(15.66g,，61.6mmol)和氢氧化钾固体(3.58g，63.7mmol)，于65℃反应3h。反应结束后，加入1MHCl50mL以及10％硫代硫酸钠溶液80mL，搅拌30min后，向反应中加入冰水析出黄色沉底，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。滤饼继续用乙酸乙酯重结晶得黄色目标产物7.99g，收率90％。实施例23-碘-5-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(9a)将3-碘-5-硝基-1H-吲唑(2g,6.92mmol)溶液15mLN,N-二甲基甲酰胺，于0℃加入氢化钠(60％；720mg，17.99mmol)，30min后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.50mL,8.30mmol)，于室温下搅拌反应3h。反应结束后，加入冰水淬灭，加入乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析纯化得2.6g产物，收率90％。实施例31-苄基-3-碘-5-硝基-1H-吲唑的合成(9b)将3-碘-5-硝基-1H-吲唑(400mg,1.38mmol)溶于10mL丙酮，加入碳酸钾(382mg,2.76mmol)以及苄溴(164μL,1.38mmol)，加热回流反应2h。反应结束后，加入饱和氯化铵淬灭，旋蒸除去丙酮溶剂，加入乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析纯化得497.5mg产物，收率95％。实施例4～53-(1H-吲哚-5-基)-5-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑的合成(以10a为例)将化合物9a(3.48g,8.30mmol)溶于35ml四氢呋喃，加入2MNa2CO3溶液(33ml，66mmol)，1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(1.63g，2mmol)，5-吲哚硼酸酯(1.77g,9.96mmol)，氮气保护，加热回流反应5h。反应结束后，加本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种3‑(吲哚‑5‑基)‑吲唑衍生物，其特征在于，结构如式(I)或(II)所示：
【技术特征摘要】
1.一种3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物，其特征在于，结构如式(I)或(II)所示：式(I)中，R1选自取代或者未取代的芳基、苯乙烯基或烷基；R2选自氢或苄基；R3选自氢或羟乙基；式(Ⅱ)中，R4选自硝基或氨基。所述的芳基的取代基选自C1～C5烷基、C1～C5烷氧基或卤素。2.根据权利要求1所述的3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物，其特征在于，所述的芳基为苯基；所述的烷基为甲基。3.根据权利要求1所述的3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物，其特征在于，所述的芳基上的取代基选自卤素或甲氧基。4.根据权利要求1所述的3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物，其特征在于，式(I)中，R1选自以下基团：其中，“～～～”表示取代位置。5.一种如权利要求1～4任一项所述的3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物的应用，其特征在于，所述的3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物用于制备抗炎药物。6.根据权利要求5所述的3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物的应用，其特征在于，所述的3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物通过抑制TNF-α和IL-6的分泌来治疗炎症以及...
【专利技术属性】
技术研发人员：梁广，刘志国，王怡，蔡跃飘，陈凌锋，赵云洁，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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