一种BTK抑制剂的多晶型物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种BTK抑制剂的多晶型物及其制备方法

【技术实现步骤摘要】
一种BTK抑制剂的多晶型物及其制备方法
本专利技术涉及药物化合物的多晶型，具体涉及(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物及其制备方法。
技术介绍
(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺是一个高选择性不可逆小分子布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，在细胞水平对BTK有纳摩尔级作用强度的抑制作用，在动物体内对于BTK异常高表达导致的慢性淋巴细胞性白血病和套细胞淋巴瘤的肿瘤生长有完全的抑制作用。结构式如下：该化合物的合成方法于WO2014082598中公开，但未涉及化合物的晶型情况，且无其他文献报道(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的晶型。而药物的多晶型对药物的物理性质、生物利用度、制剂的质量和工艺有重要意义，多晶型药物的不同晶型之间，理化性质的差异影响药物的稳定性，同一药物的晶型不同，生物利用度可能会有显著差异。不同的晶型，影响药物的溶出速率，并且，不同晶型表面自由能的差异，会造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性、颗粒均匀度、含量均匀度及物理稳定性。因此，需要对其晶型进行研究。附图说明图1为多晶型A的X射线粉末衍射图谱图2为多晶型B的X射线粉末衍射图谱图3为多晶型C的X射线粉末衍射图谱图4为多晶型D的X射线粉末衍射图谱图5为多晶型E的X射线粉末衍射图谱图6为多晶型A的DSC图谱图7为多晶型B的DSC图谱。图8为多晶型C的DSC图谱图9为多晶型D的DSC图谱图10为多晶型A的TGA图谱
技术实现思路
本专利技术涉及(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物A、B、C、D、E及其制备方法。本专利技术涉及(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型A，该结晶型(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表1所示。表1：多晶型A的d-值及2θ角d-2θ角相对强度10.2278.64631.629.6559.16021.308.30810.64821.755.01217.69621.824.94317.94732.834.69918.88556.274.62419.19743.594.38020.275100.004.28820.71517.644.20721.11844.253.92622.64844.533.81623.31362.923.75823.67630.253.67224.23728.913.57824.88716.973.48225.58126.703.38626.31922.633.29827.03932.553.08228.96910.162.87931.06713.33本专利技术涉及(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型B，该结晶型(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺具有如图2所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表2所示。表2：多晶型B的d-值及2θ角d-2θ角相对强度10.8608.14247.9810.0268.82023.318.21810.76620.136.50113.62110.134.99917.74241.104.90518.08641.084.67218.994100.004.63319.15671.764.43720.01083.574.29620.67663.874.23720.96785.183.90322.78625.973.82023.28561.193.77623.56259.853.73723.81141.743.60524.69714.223.53725.17721.373.47125.66630.993.42526.01732.453.38226.35040.853.09828.81915.723.05129.27411.642.90230.81417.072.86831.18110.46本专利技术涉及(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型C，该结晶型(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺具有如图3所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表3所示。表3：多晶型C的d-值及2θ角d-2θ角相对强度10.8598.14370.579.9698.87019.168.34610.60018.296.61013.39610.814.97017.84612.484.80818.453100.004.64619.10264.714.41020.13552.664.34620.43734.364.23021.00415.984.15921.36735.614.05821.90416.293.98522.31123.863.83823.17313.063.76423.64015.743.71223.97248.153.63624.48450.103.55825.03024.133.49725.46915.433.42526.01720.923.33926.69512.473.21627.73711.163.09428.85710.093.06829.10317.142.87831.07812.692.80431.91610.77本专利技术涉及(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型D，该结晶型(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺具有如图4所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表4所示。表4：多晶型D的d-值及2θ角d-2θ角相对强度10.2228.65144.029.7419.07916.148.07810.95235.956.33113.98811.415.09417.41013.365.00317.73026.014.85918.26029.554.81518.42634.624.65719.060100.004.49219.76498.104.36920.32574.674.20221.14314.454.12621.53936.7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.(R，E)‑5‑氨基‑1‑(1‑(4‑甲氧基丁‑2‑烯酮基)吡咯‑3‑基)‑3‑(4‑苯氧代苯基)‑1H‑吡唑‑4‑酰胺的多晶型物A，其特征在于，其在132±3℃熔化。

【技术特征摘要】
1.(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物A，其特征在于，其在132±3℃熔化。2.根据权利要求1所述的多晶型物A，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：8.646，9.160，10.648，17.947，18.885，19.197，20.275，21.118，22.648，23.313，27.039。3.根据权利要求1或2所述的多晶型物A，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图1所示。4.权利要求1、2或3的多晶型物A的制备方法，其特征在于，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺在乙酸乙酯和二氯甲烷、乙醇和水中重结晶得到多晶型物A。5.(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物B，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：8.142，8.820，10.766，17.742，18.086，18.994，19.156，20.010，20.676，20.967，23.285，23.562。6.根据权利要求5所述的多晶型物B，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图2所示。7.权利要求5或6的多晶型物B的制备方法，其特征在于，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的晶型A在水中加热转晶得到多晶型物B。8.(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨利民，孙德广，冀冲，杨嘉铭，张传玉，张晓军，刘洋健，李毅，
申请(专利权)人：北京赛林泰医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11