含二氨基氧化酶的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含二氨基氧化酶的药物组合物、食物补充剂－组合物和美容组合物，以及它们的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗或预防组胺诱导的疾病和病症的组合物。组胺(1H-咪唑-4-乙基胺)通过使组氨酸酶促脱羧化而形成，因此是分子量为111Da的碱性生原性胺。在生物体中组胺实际上到处存在。由人自身产生，并以钝化形式贮存在肥大细胞的异染性粒和嗜碱白细胞中，在那能够立即释放。在肺中测得最高的组胺浓度。释放后，组胺是大量生理和病理过程的最有力的介质，经常还通过与细胞因子的相互作用进行。此外，组胺还可以从外面到达体内，一方面通过吸入或以口服途径，例如通过摄入含组胺的食物，如乳酪、酒、鱼罐头和泡菜。组胺在人体或动物体中最重要的功能和作用是1)扩张毛细血管，提高毛细血管渗透性和血压下降。2)收缩平滑肌，尤其是肺中的支气管肌肉。3)诱导较高的胃酸分泌。4)提高心律。5)组胺是变应性紧急型反应的介质，是变应性疾病如变应性鼻炎(Heuschnupfen)和支气管哮喘最重要的介质。6)此外，组胺是荨麻疹(Nesselausschlag)的典型起因，并且在药物变应性或不相容性中扮演重要角色。高浓度的自由循环的组胺引起不希望的作用如头痛、鼻子难受或流鼻涕、呼吸道阻塞、心博过速以及期外收缩，还有胃和肠不适，这会导致大便发软直到腹泻，和低血压。经常还描述眼睑肿胀，偶尔还有荨麻疹疹病。此外还可以出现皮肤发红、血压下降和支气管痉挛。下表表示与血液中组胺浓度有关的症状。 在哺乳动物的生物体中，组胺被两种酶分解二氨基氧化酶(DAO，EC 1.4.3.6)和组胺-N-甲基转移酶(NMT，EC 2.1.1.8) (Mizuguchi等人，1994)。DAO催化组胺氧化脱氨基成为咪唑氮杂醛；NMT催化N-甲基化形成N-甲基组胺。两种分解途径对于生物体而言是基本的DAO除去例如通过食物被摄入胃肠道中的组胺，NMT控制神经系统中组胺的信号传送(Kitanaka等人，2002)。DAO的主要任务是防止通过食物从肠摄入的组胺到达血液循环中。这种保护机制在极端情况下还会发生过敏性休克(Taylor 1986，Nilsson等人，1996)。DAO是一种分泌性蛋白质，因此细胞外工作，相反，N-甲基转移酶只在胞液中是活性的(Küfner等人，2001)。天然DAO除了组胺外还可以分解其它生原性胺如腐胺、亚精胺和尸胺，并例如从猪肾获得。天然DAO是一种含铜的均二聚糖蛋白，其中，亚单元通过二硫桥连接。DAO的分子量约为182kDa(Kluetz andSchmidt 1997，Rinaldi等人，1982)，碳水化合物含量约为11％(Shahand Ali 1988)。该酶属于含铜的氨基氧化酶，其按照以下反应通式将伯胺催化氧化脱氨基，形成醛、氨和过氧化氢(Bachrach 1985)RCH2NH2+H2O+O2＝>RCHO+NH3+H2O2，其中基团R含有氨基。含铜的氨基氧化酶的特征在于活性中心中的Topachinon，其通过对保守酪氨酸残基进行翻译后修饰而形成(James等人，1990，James等人，1992，Mu等人，1992)。DAO主要存在于小肠、肝、肾和在血液中的白血细胞中。对于孕妇，DAO还在胎盘中形成。孕妇的血液DAO水平比非孕妇高约500到1000倍。DAO连续产生，并排泄到肠腔中。因此，健康的人中，富含组胺的食物在肠中就已很大程度上释放组胺。留存的组胺在穿过肠黏膜时被那里存在的DAO所分解。组胺被分解成咪唑乙醛，并进而分解成咪唑-乙酰乙酸。DAO的辅助因子是6-羟基多巴和可能的吡哆醛磷酸盐，维生素B6。DAO是一种敏感的酶，其可以被多种物质如其它生原性胺、醇及其分解产物乙醛和多种不同药物所阻碍。神经组织中目前还不能证实DAO活性。如上所述，通过食物吸收的、外源的组胺以及内源的组胺由于变应性反应也可以引起多种多样的病变。临床价值方面，基于减小的DAO活性，突出表现在至少三种形式的组胺不能忍受性-少数人具有先天的DAO缺乏，并且也不会失去。-在肠黏膜感染期间，会出现暂时的DAO缺乏。治愈感染后，DAO活性也正常化。-在加入多种不同的妨碍活性的物质的范围内，可以外源性使DAO活性减小。所述物质优先包括醇及其分解产物乙醛。某些富含胺的食物和多种药物。所有情况下多多少少沉重地出现开头所述的症状，多数情况下不易于进行归类。快速弄清该酶的功能性活性可以迅速并简便地治疗，并建立相应的饮食方案。出现组胺不能忍受性的常见原因是该酶对大量化学物质的敏感性。所述物质大多存在于多种不同的药物中。最重要的DAO抑制剂是吖啶黄、地西泮、N-甲基-N-甲酰肼、b-氨基丙腈、Dimaprit、O-甲基羟基胺、Agmantine、乙醇(10％)、甲丙苄胺，甲基多巴、呋喃苯胺酸、Phenamil、阿米洛利、胍那苄、苯乙肼、氨基胍、胍法新、苯乙福明、阿米替林、胍、Phenyprazin、阿莫地喹、氟哌啶醇、异丙嗪、鹅肌肽、氯化苄乙胺、萘异丙促胺、氮丙啶基烷基胺、羟基氯喹、B1嘧啶、羟基胺、奎吖因、丁咪胺、双咪硫胍、氨基脲、尸胺、咪唑衍生物、硫胺、肌肽、异丙烟肼、硫醚嗪、氯噻嗪、异卡波肼、反苯环丙胺、氯丙嗪、异烟肼、三甲氧苄氨嘧啶、西米替汀、甲硫米特、色胺、可乐定、甲硝唑、酪胺、氰化物、Nazlinin(生物碱)、二胺(也叫组胺)和Nt-甲基组胺。在WO 02/43745中公开了全身性使用植物来源的DAO用于治疗组胺介导的疾病。施用DAO或酶(从植物直接分离)，由于植物中常常存在变应源，因而一般很成问题，尤其是考虑到以下事实，在WO 02/43745中公开的荚果具有强变应源潜力。本专利技术的任务是提供用于治疗和预防组胺诱导的疾病和病症的组合物，该组合物不具有市场上存在的产品(主要包含可的松)的副作用，并且消除了上述现有技术的缺点。本专利技术另一任务是提高个体的体内、尤其是肠道内活性二氨基氧化酶的浓度，以便从而促进尤其是外源(例如通过食物)加入的组胺的分解或者使该分解能够进行。因此，本专利技术涉及用于治疗组胺诱导的疾病的包含二氨基氧化酶的药物组合物，所述组合物以经表皮、口服、经口或舌下的给药形式施用，作为水凝胶、耐胃液的丸剂、滴剂，尤其是眼滴剂和鼻滴剂，或者片剂存在，包含二氨基氧化酶的食物补充剂-组合物或营养性食物和美容组合物。二氨基氧化酶在本专利技术组合物中主要以其活性形式存在，即，例如在其辅基中不具有铜并且不表现出至少野生型活性的酶不适合本专利技术的用途。本专利技术药物组合物的给药形式使得能够以选自以下方式施用经表皮、口服、经口和舌下。经表皮施用DAO尤其是对于在皮肤的皮肤表面或皮肤最外层上组胺诱导的疾病或病症情况下是有利的，从而例如可成功治疗由皮肤与变应源接触引起的变应性反应。同样可以抑制在多种不同疾病如荨麻疹、特应性湿疹等情况下通过组胺释放而引起的发炎。通过口服和经口施用本专利技术的组合物，可以使DAO进入个体的胃肠道中，并在那里通过分解组胺而成功抑制或治疗组胺-诱导的疾病。DAO的作用范围主要限于肠道，因为胃中高的酸含量对DAO活性有负面影响。因此，口服或经口施用DAO时需要保护免受胃酸影响，直到达到肠道。反之，如果舌下施用DAO，则酶在口中被口黏膜迅速吸收，并进入血管中。因此可以使DAO快速并简便地转入血管中，而不必使酶静脉内输送或完好地通过胃输送到肠，这延缓酶作本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗组胺诱导的疾病的包含二氨基氧化酶的药物组合物，其特征在于，所述组合物作为水凝胶、耐胃液的丸剂、滴剂尤其是眼滴剂和鼻滴剂，或者片剂存在以经表皮、口服、经口或舌下的给药形式施用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿尔贝特米斯比希勒，弗朗茨佳博尔，赫维希赖希尔，
申请(专利权)人：阿尔贝特米斯比希勒，
类型：发明
国别省市：AT[]