丹参新酮和去氢丹参新酮的制备方法技术

本发明专利技术提供丹参新酮和二氢丹参新酮的制备方法，通过在鼠尾草酸中加入路易斯酸，发生脱羧芳构化一步反应得到丹参新酮；以此为原料，在含质子酸的有机溶剂中加热，发生质子转移及邻酚氧化反应一步得到二氢丹参新酮。本发明专利技术采用了以天然产物鼠尾草酸为原料的短步骤的方法，一步合成丹参新酮，并进一步合成二氢丹参新酮，减少了溶剂使用和污染物的排放。而鼠尾草酸可以大量得到，因此本方法效率较高，优于现有技术。

Preparation of Danshen ketone and dehydrodanshen ketone

The present invention provides a method for preparing tanshinone and dihydrotanshinone, which can be obtained by one-step decarboxylation aromatization by adding Lewis acid into salvianolic acid, and then heated in organic solvent containing protonic acid to produce proton transfer and o-phenol oxidation. The invention adopts a short step method using natural product salvianolic acid as raw material to synthesize Tanshinone in one step, and further synthesizes dihydrotanshinone, thereby reducing the use of solvent and the discharge of pollutants. This method is efficient and superior to the existing technology.

【技术实现步骤摘要】
丹参新酮和去氢丹参新酮的制备方法
本专利技术属于药物
，具体地，涉及丹参新酮和二氢丹参新酮的制备方法。
技术介绍
丹参是传统中药，主要有心脑血管保护，抗炎等重要生理活性。丹参酮类化合物被认为是其主要活性成分。本专利技术申请丹参新酮和去氢丹参新酮的合成路线保护。丹参新酮是从丹参SalviamiltiorrhizaBunge的地下根茎中分离得到的化合物，有多种生理活性，其中包括：强效的中枢神经苯并二氮卓受体抑制活性(0.3uM)，表现出明显的镇静效果，以及抗肿瘤活性。但是丹参新酮的天然丰度较低，因此得到大量的化合物需要通过其他途径。丹参新酮的全合成报道有五种，1990年，SnyderJ.K.等报道了13环己二烯与邻醌在超声条件下，经diels-alder反应一步得到丹参新酮。但是，邻醌不稳定，纯化困难，容易聚合，增加了反应的难度。(J.Org.Chem.1990,55,5013-5016)1996年，LuisG.J.等报道了以碱诱导的重排反应制备丹参新酮的方法。从鼠尾草酚开始，经四步得到丹参新酮(J.Chem.Soc.Perk.Trans.11996,2207-2211)。1997年，MajetichG等报道了10步制备丹参新酮的反应。从2-苯基环己烯酮开始，经合环，去保护，氧化等操作得到丹参新酮(J.Org.Chem.1997,62,6928-6951)。1998年，CliffordA.HallIII等利用13环己二烯与邻酚，在氧化银存在下，发生diels-alder反应，一步得到丹参新酮。该反应是1990年JOC报道的升级，邻醌在体系内制备，克服了直接利用邻醌的弱点(J.Agr.Food.Chem.1998,46,1303-1310)。2006年，luWei等从6-异丙基-7-甲氧基-1-四氢萘酮出发，经过八步，以较好的收率得到丹参新酮。上述报道中，以1998年diels-alder反应最为简洁，但是其环己二烯的制备较为复杂，且存在自身聚合的问题，因此，需要开发更方便的制备方法。去氢丹参新酮对脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱导小胶质细胞系BV2细胞产生炎症反应有明显的抑制作用，可抑制LPS刺激BV2细胞产生的炎症因子，比如一氧化氮，肿瘤坏死因子，白介素6等，的产生。作用机制研究表明，去氢丹参新酮能抑制神经炎症，这是通过抑制PI3K/Akt的过度磷酸化以及NF-kB的过度活化实现的(中国药理学通报2016,177-183.)。去氢丹参新酮的合成有两例报道，1990年，ChangH.M.等从邻异丙基酚开始，经过12步合成得到去氢丹参新酮(J.Org.Chem.1990,55,3537-3543)。1997年，MajetichG等从2-芳基环己烯酮出发，经乙烯格式试剂加成，合环得C环双甲氧基保护的1-氧丹参新酮，经Wolff-kishner还原，甲氧基脱保护得到去氢丹参新酮(J.Org.Chem.1997,62,6928-6951)。以上的合成步骤都在10步以上，因此，需要开发步骤更短，更为简便的合成方法。
技术实现思路
针对现有技术路线步骤较长的不足之处，本专利技术的目的在于提供一种丹参新酮和二氢丹参新酮的制备方法。应用本方法可以最大程度的简化操作，减少溶剂以及废弃物的排放污染。本专利技术的上述目的是通过下述的技术方案加以实现的：一种丹参新酮的制备方法，于该方法包含以下步骤：(1)鼠尾草酸溶于有机溶剂中，搅拌使溶解；(2)加入酸并在一定温度下搅拌至反应完全；(3)加入碱淬灭反应并进行萃取，洗涤，干燥，浓缩等后处理得粗品；(4)经柱层析纯化得到丹参新酮；所述步骤(1)的有机溶剂为乙酸乙酯，丙酮，二氯甲烷，氯仿，四氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯，氯苯，二甲苯，四氢呋喃，甲基叔丁基醚；所述的酸为三氟化硼乙醚，三甲基硅三氟甲烷磺酸酯，三甲基硅碘烷，三氯化硼，三溴化硼，四氯化钛，二氯化锡，对甲苯磺酸一水合物，甲烷磺酸，三氟乙酸，高氯酸，三氟甲烷磺酸；所述的碱为三甲胺，三乙胺，三正丁胺，二异丙基乙胺，吗啡啉，N-甲基吗啡啉，N-乙基吗啡啉，吡啶，咪唑，4-二甲氨基吡啶，2,6-二甲基吡啶。如所述的丹参新酮制备方法，步骤(2)的鼠尾草酸与酸的比例为1:0.1-8.0。如所述的丹参新酮的制备方法，步骤(2)的反应温度为0℃至零上100℃。本专利技术同时提供了一种二氢丹参新酮的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)鼠尾草酸溶于有机溶剂中，搅拌使溶解；(2)加入酸并在一定温度下搅拌至反应完全；(3)加入碱淬灭反应并进行萃取，洗涤，干燥，浓缩等后处理得粗品；(4)经柱层析纯化得到丹参新酮；(5)丹参新酮加入有机溶剂中，并搅拌溶解；(6)加入酸和吸水剂；(7)在一定温度下搅拌至反应完全；(8)放冷至室温，用碱洗涤，萃取，干燥有机相，浓缩得粗品；(9)柱层析纯化得二氢丹参新酮；步骤(1)的有机溶剂为羧酸酯，C3-C9个碳的直链或支链组成的酮，二氯甲烷，氯仿，四氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯，氯苯，二甲苯，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，石油醚，甲醇，乙醇，2-异丙醇，叔丁醇，1,4-二氧六环，乙腈，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺；所述的羧酸酯为C1-C15个碳的直链或支链羧酸与C1-C15个碳的直链或支链醇形成的羧酸酯，芳香或含有芳香基团的羧酸形成的酯，芳香或含有芳香基团的醇形成的酯；步骤(2)的酸为三氟化硼乙醚，三甲基硅三氟甲烷磺酸酯，三甲基硅碘烷，三氯化硼，三溴化硼，四氯化钛，二氯化锡，对甲苯磺酸一水合物，甲烷磺酸，三氟乙酸，高氯酸，三氟甲烷磺酸；步骤(3)的碱为三甲胺，三乙胺，三正丁胺，二异丙基乙胺，吗啡啉，N-甲基吗啡啉，N-乙基吗啡啉，吡啶，咪唑，4-二甲氨基吡啶，2,6-二甲基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，喹啉，吲哚，异喹啉，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，硫酸氢二钠，硫酸氢钾；步骤(4)的纯化所用洗脱剂为羧酸酯，石油醚，C3-C9个碳的直链或支链组成的酮，二氯甲烷，三氯甲烷，正己烷，甲醇，乙醇组成的混合溶剂；步骤(5)的有机溶剂为羧酸酯，C3-C9个碳的直链或支链组成的酮，氯仿，二氯甲烷，四氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯，氯苯，二甲苯，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，石油醚，甲醇，乙醇，2-异丙醇，叔丁醇，1,4-二氧六环，乙腈，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺；步骤(6)的酸为三氟化硼乙醚，三氯化硼，三溴化硼，四氯化钛，二氯化锡，对甲苯磺酸一水合物，甲烷磺酸，三氟乙酸，高氯酸，三氟甲烷磺酸；步骤(6)的吸水剂为分子筛3A，分子筛4A，分子筛5A，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，硫酸钠，硫酸镁；步骤(8)的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，硫酸氢二钠，硫酸氢二钠，硫酸氢钾，硫酸二氢钾，硫酸氢二钾，三甲胺，三乙胺，三正丁胺，二异丙基乙胺，吗啡啉，N-甲基吗啡啉，N-乙基吗啡啉，吡啶，咪唑，4-二甲氨基吡啶，2,6-二甲基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，喹啉，吲哚，异喹啉；步骤(9)的纯化所用洗脱剂为羧酸酯，石油醚，丙酮，二氯甲烷，三氯甲烷，正己烷，甲醇，乙醇组成的混合溶剂，所述的羧酸酯为C1-C15个碳的直链或支链羧酸与C1-C15个碳的直链或支链醇形成的羧酸酯，芳香或含有芳香基团的羧酸形成的酯，芳香或含有芳香本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种丹参新酮的制备方法，其特征在于该方法包含以下步骤：(1)鼠尾草酸溶于有机溶剂中，搅拌使溶解；(2)加入酸并在一定温度下搅拌至反应完全；(3)加入碱淬灭反应并进行萃取，洗涤，干燥，浓缩等后处理得粗品；(4)经柱层析纯化得到丹参新酮；所述步骤(1)的有机溶剂为乙酸乙酯，丙酮，二氯甲烷，氯仿，四氯甲烷，1,2‑二氯乙烷，甲苯，氯苯，二甲苯，四氢呋喃，甲基叔丁基醚；所述的酸为三氟化硼乙醚，三甲基硅三氟甲烷磺酸酯，三甲基硅碘烷，三氯化硼，三溴化硼，四氯化钛，二氯化锡，对甲苯磺酸一水合物，甲烷磺酸，三氟乙酸，高氯酸，三氟甲烷磺酸；所述的碱为三甲胺，三乙胺，三正丁胺，二异丙基乙胺，吗啡啉，N‑甲基吗啡啉，N‑乙基吗啡啉，吡啶，咪唑，4‑二甲氨基吡啶，2,6‑二甲基吡啶。

【技术特征摘要】
1.一种丹参新酮的制备方法，其特征在于该方法包含以下步骤：(1)鼠尾草酸溶于有机溶剂中，搅拌使溶解；(2)加入酸并在一定温度下搅拌至反应完全；(3)加入碱淬灭反应并进行萃取，洗涤，干燥，浓缩等后处理得粗品；(4)经柱层析纯化得到丹参新酮；所述步骤(1)的有机溶剂为乙酸乙酯，丙酮，二氯甲烷，氯仿，四氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯，氯苯，二甲苯，四氢呋喃，甲基叔丁基醚；所述的酸为三氟化硼乙醚，三甲基硅三氟甲烷磺酸酯，三甲基硅碘烷，三氯化硼，三溴化硼，四氯化钛，二氯化锡，对甲苯磺酸一水合物，甲烷磺酸，三氟乙酸，高氯酸，三氟甲烷磺酸；所述的碱为三甲胺，三乙胺，三正丁胺，二异丙基乙胺，吗啡啉，N-甲基吗啡啉，N-乙基吗啡啉，吡啶，咪唑，4-二甲氨基吡啶，2,6-二甲基吡啶。2.如权利要求1所述的丹参新酮制备方法，其特征在于步骤(2)的鼠尾草酸与酸的比例为1:0.1-8.0。3.如权利要求1所述的丹参新酮的制备方法，其特征在于步骤(2)的反应温度为0℃至零上100℃。4.一种二氢丹参新酮的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：(1)鼠尾草酸溶于有机溶剂中，搅拌使溶解；(2)加入酸并在一定温度下搅拌至反应完全；(3)加入碱淬灭反应并进行萃取，洗涤，干燥，浓缩等后处理得粗品；(4)经柱层析纯化得到丹参新酮；(5)丹参新酮加入有机溶剂中，并搅拌溶解；(6)加入酸和吸水剂；(7)在一定温度下搅拌至反应完全；(8)放冷至室温，用碱洗涤，萃取，干燥有机相，浓缩得粗品；(9)柱层析纯化得二氢丹参新酮；步骤(1)的有机溶剂为羧酸酯，C3-C9个碳的直链或支链组成的酮，二氯甲烷，氯仿，四氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯，氯苯，二甲苯，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，石油醚，甲醇，乙醇，2-异丙醇，叔丁醇，1,4-二氧六环，乙腈，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺；所述的羧酸酯为C1-C15个碳的直链或支链羧酸与C1-C15个碳的直链或支链醇形成的羧酸酯，芳香或含有芳香基团的羧酸形成的酯，芳香或含有芳香基团的醇形成的酯；步骤(2)的酸为三氟化硼乙醚，三甲基硅三氟甲烷磺酸酯，三甲基硅碘烷，三氯化硼，三溴化硼，四氯化钛，二氯化锡，对甲苯磺酸一水合物，甲烷磺酸，三氟乙酸，高氯酸，三氟甲烷磺酸；步骤(3)的碱为三甲胺，三乙胺，三正丁胺，二异丙基乙胺，吗啡啉，N-甲基吗啡啉，N-乙基吗啡啉，吡啶，咪唑，4-二甲氨基吡啶，2,6-二甲基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，喹啉，吲哚，异喹啉，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，硫酸氢二钠，硫酸氢钾；步骤(4)的纯化所用洗脱剂为羧酸酯，石油醚，C3-C9个碳的直链或支链组成的酮，二氯甲烷，三氯甲烷，正己烷，甲醇，乙醇组成的混合溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦红波，许刚，李成季，夏凡，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：云南,53