丹参酮ⅡＡ衍生物及其在制药中的应用制造技术

本发明专利技术提供丹参酮ⅡＡ衍生物，及其在制药中的应用，衍生物结构式为：（见右图）Ｒ↓［１］代表－Ａｒ时，Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］分别代表氢或１至８个碳原子的烷基、环烷基、芳香环或杂环基团；或Ｒ↓［２］－Ｎ－Ｒ↓［３］代表饱和的含氮杂环、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物、哌啶及其衍生物、吗啉及其衍生物；Ｒ↓［１］代表－Ｈ时，Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］分别代表氢或３至８个碳原子的烷基、环烷基、芳香环；或Ｒ↓［２］－Ｎ－Ｒ↓［３］代表环己胺、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪的衍生物、哌啶的衍生物、吗啉的衍生物。这种衍生物通过适当的加工应用在制药中，能大大提高原化合物的生物利用度，有利于进入血脑屏障，增加药物疗效。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类化合物衍生物，及其在制药中的应用，尤其涉及丹参酮II A的衍生物，及其在制药中的应用，属于医药

技术介绍
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，始载于《神农本草经》，历代本草均有收载。其味苦，性微寒，归心、肝二经。具祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效。丹参为活血化瘀的中药，其常用制剂主要用于治疗心脑血管疾病。丹参的化学成分为水溶性酚酸和酯溶性二萜醌。其水溶性成分即丹参素已有报道，具有多种药理作用，包括上述的丹参常用制剂，也主要是其水溶性成分的作用。丹参的酯溶性成分中含有丹参酮II A、隐丹酮及其它，其药理作用有许多报道，尤其是丹参酮II A，其药理作用广泛，临床使用范围很广，可用于治疗冠心病，心绞痛，心肌梗塞，病毒性心肌炎，心律失常，脑血管病脑供血不足，脑血栓形成，脑梗塞，肝炎急慢性肝炎、慢性活动性肝炎、早期肝硬化，肺心病，支气管哮喘，肿瘤，肾脏疾病肾炎、肾病综合征、肾功能不全，眼科疾病视网膜中央静脉阻塞病、视网膜炎，栓闭塞性脉管炎，高血压，骨折，烧伤，外伤，外科手术或白塞氏综合症等等病症的治疗。丹参酮II A的提取工艺也已有报道，市面上也有各种纯度不一的丹参酮II A销售，但是丹参酮II A不溶于水，其在体内生物利用度低，一直以来没有一种直接以丹参酮II A做成的药物制剂用于临床。所以将丹参酮II A进行结构修饰，增强其水溶性，以便于制成各种药物剂型，是充分发挥丹参酮II A的药理作用的最佳办法。但是丹参酮II A的独特的分子结构是很难进行结构修饰，经过长时间的研究，上海第一生化药业有限公司在80年代初成功的合成出了丹参酮II A磺酸钠，很好的解决了丹参酮II A不溶于水的缺点，做成丹参酮II A磺酸钠注射液应用于临床，受到广大医生及患者的认可。但是经过大量的药理及临床使用证明，丹参酮II A磺酸钠带有一个强酸性基团，制成注射剂，pH值低，酸性强，致使产品刺激性大，临床使用时，给患者带来一定的痛苦。20余年来，丹参酮II A的水溶性衍生物也仅只有丹参酮II A磺酸钠一种，并未能充分发挥丹参酮II A的药用价值和社会价值。
技术实现思路
技术问题本专利技术提供丹参酮II A衍生物，及其在制药中的应用，提高丹参酮水溶性和生物利用度，又可以减少刺激性，为丹参酮II A的药用价值得到充分的开发提供一种新的途径。技术方案丹参酮II A衍生物，其结构式为 R1代表-H时，R2、R3分别代表氢或3至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环；或R2-R3代表环己胺、哌嗪的衍生物、咪唑啉及其衍生物、哌啶的衍生物、咪唑及其衍生物、吗啉的衍生物。优选R2、R3分别代表氢或3至4个碳原子的烷基；R2-N-R3代表环己胺、咪唑啉、咪唑、2-甲基哌嗪、2，3-二甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、二乙胺甲酰哌嗪、N-乙酰哌嗪、乙基-2，3-哌嗪二酮、1-哌嗪甲醛，2-甲基哌啶，4-甲基哌啶，哌啶-4-甲酸乙酯、4-哌啶甲醇，3、5-二甲基吗啉，4-苯基吗啉。R1代表-Ar时，-Ar代表苯基，苯基不被取代或被1-5个取代基取代，取代基所选择的范围包括1至8个碳原子的亚烷基、卤素、硝基、磺酸基或烷氧基；R2、R3分别代表氢或1至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环或杂环基团；或R2-N-R3代表饱和的含氮杂环、哌嗪及其衍生物、哌啶及其衍生物、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、吗啉及其衍生物；优选R1代表4-硝基苯、3-硝基苯、4-甲氧基苯、2-甲氧基苯、4-氯苯、4-溴苯、4-甲苯、4-甲酸基苯；R2、R3分别代表氢或1至4个碳原子的烷基；R2-N-R3代表环己胺、咪唑啉、咪唑及、二甲基哌嗪、4-甲基哌啶、二甲基吗啉，苯基吗啉。这种衍生物化合物优选2-(二烯丙基胺基)甲基-丹参酮II A2-(二异丙基胺基)甲基-丹参酮II A2-(二丁基)甲基-丹参酮II A2-(二异丁基)甲基-丹参酮II A2-(亚氨基二乙酸钠)甲基-丹参酮II A2-(丙烯胺)甲基-丹参酮II A2-(乙烯胺)甲基-丹参酮II A2-(环己胺)甲基-丹参酮II A2-(氮杂环丁烷)甲基-丹参酮II A2-(氮杂环丁烷-2-羧酸)甲基-丹参酮II A2-(3’-咪唑啉)甲基-丹参酮II A2-(3’-2’-甲基咪唑啉)甲基-丹参酮II A2-(己二胺)甲基-丹参酮II A2-(羟乙基伯胺)甲基-丹参酮II A2-(二羟乙基胺)甲基-丹参酮II A2-(二氯乙基伯胺)甲基-丹参酮II A2-(三羟乙基胺)甲基-丹参酮II A 2-(肌氨酸)甲基-丹参酮II A2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹参酮II A2-(2’、4’-二甲基哌嗪)甲基-丹参酮II A2-(3’、5’-二甲基吗啉)甲基-丹参酮II A2-(4’-苯基吗啉)甲基-丹参酮II A2-(3’-硝基苯胺)甲基-丹参酮II A2-(4’-氯代苯胺)甲基-丹参酮II A化合物特别优选2-(环己胺)甲基-丹参酮II A2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹参酮II A2-(二烯丙基胺基)甲基-丹参酮II A2-(亚氨基二乙酸钠)甲基-丹参酮II A2-(烯丙胺)甲基-丹参酮II A2-(3’-咪唑啉)甲基-丹参酮II A2-(肌氨酸钠)甲基-丹参酮II A丹参酮II A衍生物可以和任何药学意义上的阴离子成盐。丹参酮II A衍生物盐为盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐。丹参酮II A衍生物加入适宜药用辅料，制成适用于临床的药物制剂。药物制剂为片剂、口腔崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。有益效果丹参酮II A磺酸钠虽然能溶于水，但由于其“强极性”，不易透过具有脂双层结构的蛋白生物膜，因此不能通过血脑屏障，使其在中枢神经系统中的含量低，本专利技术所涉及到的参酮II A衍生物极性较丹参酮II A磺酸钠小，具有水溶性，可增加其药效。具体实施例方式实施例1. 2-(二烯丙基胺)甲基-丹参酮II A合成步骤及结构确证将1.56g丹参酮、37％的甲醛溶液0.5mL、2.4g二烯丙基胺、50mL醋酸混合均匀，油浴加热回流5h，混合物减压除去溶剂得红色固体，加水溶解，过滤，滤液加碱调pH至9，过滤，滤饼干燥，硅胶柱色谱法(洗脱液氯仿/甲醇＝15/1)分离，得到1.15g(收率53％)预期化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.66(d，1H)，5.31～5.45(m，2H)，4.65～4.81(m，4H)，3.50(s，2H)，3.15(m，2H)，2.55～2.71(m，4H)，2.18(s，6H)，2.07(s，3H)，1.74(m，2H)，1.61(m，2H). 实施例2. 2-(亚氨基二乙酸钠)甲基-丹参酮II A合成步骤及结构确证将1.56g丹参酮、37％的甲醛溶液0.5mL、4.2g亚氨基二乙酸盐酸盐、50mL醋酸混合均匀，油浴加热回流5h，混合物减压除去溶剂得红色固体，加水溶解，过滤，滤液加碱调pH至9，过滤，滤饼干燥，硅胶柱色谱法(洗脱液氯仿/甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
丹参酮ⅡＡ衍生物，其结构式为：＊＊＊Ｒ↓［１］代表－Ｈ时，Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］分别代表氢或３至８个碳原子的烷基、环烷基、芳香环；或Ｒ↓［２］－Ｎ－Ｒ↓［３］代表环己胺、哌嗪的衍生物、咪唑啉及其衍生物、哌啶的衍生物、咪唑及其衍生物、吗啉的衍生物；Ｒ↓［１］代表－Ａｒ时，－Ａｒ代表苯基，苯基不被取代或被１－５个取代基取代，取代基所选择的范围包括１至８个碳原子的亚烷基、卤素、硝基、磺酸基或烷氧基；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］分别代表氢或１至８个碳原子的烷基、环烷基、芳香环或杂环基团；或Ｒ↓［２］－Ｎ－Ｒ↓［３］代表饱和的含氮杂环、哌嗪及其衍生物、哌啶及其衍生物、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、吗啉及其衍生物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：秦引林，
申请(专利权)人：秦引林，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]