聚酮类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药领域，具体涉及聚酮类化合物的制备方法及医药用途。本发明专利技术提供了一系列通式(I)所示的聚酮类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体，所述的化合物是从头束霉属真菌(Cephalotrichum sp.)发酵培养物中分离提取得到。所述的化合物均具有良好的抗多种肿瘤的活性。同时，这些化合物还具有一定的抗人类致病耐药细菌MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，Methicillin‑Resistant Staphylococcu saureus)和VRE(耐万古霉素的肠球菌，Vancomycin‑Resistant Enterococcus)的活性。

【技术实现步骤摘要】
聚酮类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，涉及聚酮类化合物及其制备方法和应用，具体涉及聚酮类化合物在制备抗肿瘤、抗耐药菌药物中的应用。
技术介绍
肿瘤(tumour)是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物(neogrowth)，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物(neoplasm)。根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，而癌症即为恶性肿瘤的总称。2017年2月，国家癌症中心发布了中国最新癌症数据，汇总了全国347家癌症登记点的数据。最新公布的是2013年的发病和死亡数据。每天约1万人诊断癌症，每分钟约7人确诊患癌。因此，发现并开发新的抗肿瘤药物十分紧迫，抗肿瘤化合物的筛选是新药开发的重要领域，而能够发现特异性的杀伤肿瘤细胞的化合物将对人类生命健康具有重要的意义。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是一种流行范围广、致病力强、发病率和死亡率高的病原菌，对多种抗生素产生耐药性。因此寻找新型的抗MRSA先导化合物，开发新型的抗耐药菌药物已成为当今药物研发的热点之一。抗万古霉素肠球菌(Vancomycin-ResistantEnterococcus，简称VRE)，又名万古霉素抗药性肠球菌，是肠球菌属下的一种细菌。一直以来，肠球菌(Enterococcus)就以其顽强的抗药性闻名于世，从早期对青霉素(Penicillin)的抗药性，到近年来对万古霉素(vancomycin)的抗药性，都使得目前临床上治疗肠球菌充满困难，因此寻找更高效的拮抗VRE的药物尤为重要。真菌是大自然赋予人类的一座宝库，从其次级代谢产物中我们提取得到大量的活性物质用于治疗各种不同类型的肿瘤细胞和各种致病菌引起的疾病。采用真菌的代谢产物提取生物活性成分越来越受到相关领域技术人员的重视。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一系列聚酮类化合物。本专利技术的第二个目的在于提供所述的聚酮类化合物的提取分离纯化方法。本专利技术的第三个目的在于提供含于所述的聚酮类化合物的药物组合物。本专利技术的第四个目的在于提供所述的聚酮类化合物或药物组合物在制备抗肿瘤、抗耐药菌药物中的应用。本专利技术是通过如下技术方案实现的：本专利技术提供如通式(I)所示的聚酮类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：其中：R1、R4、R5为H、C1-C4羰基、C2-C4烯基、羟基、取代或未取代的C1-C10烷基，所述取代基为羟基、卤素、氨基、氰基；R2为OH、OAc、O(CH2)mCOCH3、(CH2)mOCOCH2(CHOH)nCH3、取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基为羟基、卤素、氨基、氰基，其中，m＝0-10，n＝0-10；R3为H、Ac、取代或未取代的C1-C10烷基，所述取代基为羟基、卤素、氨基、氰基；本专利技术优选通式(I)所示的聚酮类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：其中：R1、R4、R5为H、C1-C4羰基、C2-C4烯基、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代基为羟基；R2为OH、OAc、(CH2)mOCOCH2(CHOH)nCH3、取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基为羟基、卤素、氨基、氰基，其中，m＝0-4，n＝0-4；R3为H、Ac；本专利技术优选通式(I)所示的聚酮类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：其中：R1、R4、R5为H、C1-C4羰基、C2-C3烯基、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代基为羟基；R2为OH、OAc、OCO(CH2)m(CHOH)nCH3，其中，m＝0-4，n＝0-4；R3为H、Ac；本专利技术优选通式(I)所示的聚酮类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：其中：R1、R4、R5为H、C1-C2羰基、C2-C3烯基、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代基为羟基；R2为OH、OAc、OCO(CH2)m(CHOH)nCH3，其中，m＝0，n＝0；R3为H、Ac；本专利技术优选通式(I)所示的聚酮类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：其中：R1、R4、R5为H、C1-C2羰基、C2-C3烯基、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代基为羟基；R2为OH、OAc、OCO(CH2)m(CHOH)nCH3，其中，m＝1，n＝1；R3为H、Ac；本专利技术优选如下的聚酮类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：本专利技术还提供了所述聚酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)菌种的发酵生产：选用固体大米培养基，将菌种小孢头束霉(Cephalotrichumsp.)用无菌水稀释，均匀接种于大米培养基上，25℃～35℃恒温培养25～40天，得发酵物。(2)总浸膏的制备：步骤(1)的发酵物利用乙酸乙酯浸泡、超声、再减压蒸馏得到总浸膏。(3)化合物的分离纯化：步骤(2)的总浸膏，用二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇系统(V/V＝80:1-3:1)进行硅胶柱层析粗分成三段：第一段是二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇(V/V)＝60:1-40:1的粗馏分，以甲醇-水(10％～100％甲醇)为流动相，先进行ODS柱层析分离，再将ODS柱分离得到的60～70％甲醇洗脱馏分，以甲醇作为流动相，过SephadexLH-20分离，所获得的全部馏分，最后利用双波长全制备液相以甲醇-水(60～65％甲醇)为流动相进行分离纯化得到化合物Z1。第二段是二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇(V/V)＝80:1-60:1与40:1-20:1的粗馏分合并，以石油醚-丙酮(V/V＝7:1、5:1、3:1)为流动相，先进行硅胶柱分离，再利用双波长全制备液相，以甲醇-水或乙腈-水为流动相，以275nm为检测波长，以20～25％的乙腈-水作为制备液相的流动相得到化合物Z2、Z3和Z7；以272nm为检测波长，以甲醇-水(V/V＝73～77:37～33)的作为制备液相的流动相得到化合物Z4；以272nm为检测波长，以甲醇-水(V/V＝68～72:32～38)作为制备液相的流动相得到化合物Z5和Z6；利用制备薄层板展开剂条件为三氯甲烷：甲醇＝15:1～20:1制备得到化合物Z9；由此制备获得7个化合物。第三段是二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇(V/V)＝10:1-3:1的粗馏分，以石油醚-丙酮(V/V＝4:1、2:1、1:1)为流动相进行硅胶柱分离，再利用双波长全制备液相以乙腈-水为流动相，以268nm为检测波长，以30％～35％乙腈-水作为制备液相的流动相得到化合物Z8。所述聚酮类化合物的制备方法中：步骤(1)所述的固体大米培养基组成为：40g大米,50～70mL水。步骤(1)中所述的菌种小孢头束霉(Cephalotrichumsp.)的接种浓度为：1mL孢子浓度107～109(cfu/mL)。步骤(2)的浸泡时间为：3～12h；超声条件：2～5min。步骤(3)中的双波长指：制备液相的检测器是紫外双波长检测器，可根据化合物的紫外吸收特点设置相应的波长。步骤(3)硅胶柱层析中，二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇的梯度为：V/V＝80:1、50:1、30:1、20:1、10:1、5:1、3:1。本专利技术还涉及一种药物组合物，包含所述的聚酮类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体和药学上可接受的载体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的聚酮类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体，

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的聚酮类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体，其中：R1、R4、R5为H、C1-C4羰基、C2-C4烯基、羟基、取代或未取代的C1-C10烷基，所述取代基为羟基、卤素、氨基、氰基；R2为OAc、O(CH2)mCOCH3、(CH2)mOCOCH2(CHOH)nCH3、取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基为羟基、卤素、氨基、氰基，其中，m＝0-10，n＝0-10；R3为H、Ac、取代或未取代的C1-C10烷基，所述取代基为羟基、卤素、氨基、氰基。2.权利要求1的通式(I)所示的聚酮类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体，其中，R1、R4、R5为H、C1-C4羰基、C2-C4烯基、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代基为羟基；优选为H、C1-C4羰基、C2-C3烯基、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代基为羟基。3.权利要求1或2的通式(I)所示的聚酮类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体，R2为OH、OAc、(CH2)mOCOCH2(CHOH)nCH3、取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基为羟基、卤素、氨基、氰基，其中，m＝0-4，n＝0-4。4.通式(I)所示的聚酮类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体，5.小孢头束霉(Cephalotrichummicrosporum)，其特征在于，保藏编号为：CGMCCNo.15382。6.如权利要求1所述的通式(I)所示的聚酮类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体的制备方法，包括如下步骤：(1)菌种的发酵生产：选用固体大米培养基，将权利要求5所述的菌种小孢头束霉(Cephalotrichummicrosporum)用无菌水稀释，均匀接种于大米培养基上，25℃～35℃恒温培养25～40天，得发酵物；(2)总浸膏的制备：步骤(1)的发酵物利用乙酸乙酯浸泡、超声、再减压蒸馏得到总浸膏；(3)化合物的分离纯化：步骤(2)的总浸膏，用二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇系统(V/V＝80:1-3:1)进行硅胶柱层析粗分成三段：...

【专利技术属性】
技术研发人员：张怡轩，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21