The invention belongs to the field of drug treatment related to diabetes. More specifically, the present invention relates to novel acylated derivatives of human insulin analogues. The invention also provides a pharmaceutical composition containing such insulin derivatives and relates to the use of such derivatives in the treatment or prevention of medical conditions related to diabetes.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型胰岛素衍生物及其医学用途
本专利技术属于与糖尿病有关的医学状况的药物治疗领域。更具体地,本专利技术涉及人胰岛素类似物的新型酰化衍生物。本专利技术还提供了包含这样的衍生的胰岛素类似物的药物组合物,并且涉及这样的衍生物在治疗或预防与糖尿病有关的医学状况中的用途。
技术介绍
用于治疗糖尿病的胰岛素疗法已经使用了数十年。胰岛素疗法通常包括每天施用若干次胰岛素注射。这样的疗法通常包括每天施用一次或两次长效基础注射,以及在就餐时注射速效胰岛素(即餐时使用)。胰岛素疗法的一个关键改善是速效胰岛素类似物的引入。然而,即使采用速效胰岛素类似物,峰值胰岛素水平通常也不会在注射后50至70分钟之前出现。因此,胰岛素注射没有复制胰岛素的天然时间-作用曲线(profile)。特别是,在没有糖尿病的人中,第一阶段胰岛素释放的天然陡增(spike)导致血液胰岛素水平在葡萄糖从饮食进入血液的数分钟内上升。相反,注射的胰岛素仅缓慢地进入血液,其峰值胰岛素水平在常规人胰岛素注射后80至100分钟内出现。因为速效胰岛素类似物没有充分模拟第一阶段胰岛素释放,所以采用胰岛素疗法的糖尿病患者在进食开始时存在的胰岛素水平仍然不足,并且在两餐之间存在过多的胰岛素。胰岛素递送的这种滞后可能导致餐后早期高血糖的发作。胰岛素具有自缔合性质,并且其浓度代表自缔合的主要因素。在高浓度时,特别是在药物制剂中时,胰岛素将自缔合成二聚体、六聚体、十二聚体和晶体。然而,胰岛素的生理学活性形式为单体,该单体与胰岛素受体结合并触发生物反应。胰岛素作用的速度(rapidity)取决于胰岛素从皮下组织被吸收得有多快。当皮下注 ...
【技术保护点】
1.人胰岛素的酰化类似物,所述类似物是相对于人胰岛素的[B3aar1,desB27,desB30];其中aar1代表选自Glu(E)、Gln(Q)、Asp(D)、Ser(S)和Thr(T)的氨基酸残基;并且所述类似物可另外包含A8aar2置换,和/或A14Glu(E)置换,和/或A21aar3置换;其中aar2代表His(H)或Arg(R);且aar3代表Gly(G)或Ala(A);所述胰岛素类似物是通过用以下式II基团对B29位置处的天然存在的赖氨酸残基的ε氨基进行酰化而衍生的[酰基]‑[连接体]‑其中所述连接体基团是由1至10个选自gGlu和/或OEG的氨基酸残基组成的氨基酸链;其中gGlu代表γ谷氨酸残基;OEG代表8‑氨基‑3,6‑二氧杂辛酸残基(即,式‑NH‑(CH2)2‑O‑(CH2)2‑O‑CH2‑CO‑的基团);所述氨基酸残基可以以任意顺序存在;并且所述氨基酸链包含至少一个gGlu残基;并且其中所述酰基是选自1,14‑十四烷二酸、1,15‑十五烷二酸和1,16‑十六烷二酸的α,ω‑二羧酸残基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.25 EP 15182281.41.人胰岛素的酰化类似物,所述类似物是相对于人胰岛素的[B3aar1,desB27,desB30];其中aar1代表选自Glu(E)、Gln(Q)、Asp(D)、Ser(S)和Thr(T)的氨基酸残基;并且所述类似物可另外包含A8aar2置换,和/或A14Glu(E)置换,和/或A21aar3置换;其中aar2代表His(H)或Arg(R);且aar3代表Gly(G)或Ala(A);所述胰岛素类似物是通过用以下式II基团对B29位置处的天然存在的赖氨酸残基的ε氨基进行酰化而衍生的[酰基]-[连接体]-其中所述连接体基团是由1至10个选自gGlu和/或OEG的氨基酸残基组成的氨基酸链;其中gGlu代表γ谷氨酸残基;OEG代表8-氨基-3,6-二氧杂辛酸残基(即,式-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-的基团);所述氨基酸残基可以以任意顺序存在;并且所述氨基酸链包含至少一个gGlu残基;并且其中所述酰基是选自1,14-十四烷二酸、1,15-十五烷二酸和1,16-十六烷二酸的α,ω-二羧酸残基。2.根据权利要求1所述的酰化胰岛素类似物,该类似物是相对于人胰岛素的[B3aar1,desB27,desB30];其中aar1代表Glu(E)、Gln(Q)、Asp(D)、Ser(S)和Thr(T)。3.根据权利要求1所述的酰化胰岛素类似物,该类似物是相对于人胰岛素的[A8aar2,B3aar1,desB27,desB30];其中aar1代表Glu(E)、Gln(Q)、Asp(D)、Ser(S)和Thr(T);且aar2代表His(H)或Arg(R)。4.根据权利要求1所述的酰化胰岛素类似物,该类似物是相对于人胰岛素的[A14Glu,B3aar1,desB27,desB30];其中aar1代表Glu(E)、Gln(Q)、Asp(D)、Ser(S)和Thr(T)。5.根据权利要求1所述的酰化胰岛素类似物,该类似物是相对于人胰岛素的[A21aar3,B3aar1,desB27,desB30];其中aar1代表Glu(E)、Gln(Q)、Asp(D)、Ser(S)和Thr(T);且aar3代表Gly(G)或Ala(A)。6.根据权利要求1所述的酰化胰岛素类似物,该类似物是相对于人胰岛素的[A8aar2;A21aar3;B3aar1;desB27;desB30];其中aar1代表Glu(E)、Gln(Q)、Asp(D)、Ser(S)和Thr(T);aar2代表His(H)或Arg(R);且aar3代表Gly(G)或Ala(A)。7.根据权利要求1所述的酰化胰岛素类似物,该类似物是相对于人胰岛素的[A14Glu;A21aar3;B3aar1;desB27;desB30];其中aar1代表Glu(E)、Gln(Q)、Asp(D)、Ser(S)和Thr(T);且aar3代表Gly(G)或Ala(A)。8.根据权利要求1所述的酰化胰岛素类似物,该类似物是相对于人胰岛素的[A8H,A21A,B3E,desB27,desB30];[A8H,A21G,B3E,desB27,desB30];[A8H,B3E,desB27,desB30];[A8R,B3E,desB27,desB30];[A14E,A21A,B3Q,desB27,desB30];[A14E,B3Q,desB27,desB30];[A21A,B3E,desB27,desB30];[A21A,B3Q,desB27,desB30];[A21G,B3E,desB27,desB30];[B3E,desB27,desB30];或[B3Q,desB27,desB30]。9.根据权利要求1-8中任一项所述的酰化胰岛素类似物,其中,在式II基团中[酰基]-[连接体]-该连接体基团是由1至10个选自gGlu和/或OEG的氨基酸残基组成的氨基酸链;该氨基酸残基可以以任意顺序存在;并且该氨基酸链包含至少一个gGlu残基。10.根据权利要求1-8中任一项所述的酰化胰岛素类似物,其中,在式II基团中[酰基]-[连接体]-该酰基是选自1,...
【专利技术属性】
技术研发人员:P马德森,CU乔林格加亚尔德,M穆恩泽,S霍斯特鲁普,C夫勒德柳斯,
申请(专利权)人:诺和诺德股份有限公司,
类型:发明
国别省市:丹麦,DK
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