用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物制造技术

本文提供了用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物、其组合物及其用途。

A compound for the treatment of spinal muscular atrophy

Compounds, compositions and uses thereof for the treatment of spinal muscular atrophy are provided.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物本文描述的技术尚未在美国政府支持下提出。交叉引用本申请是申请日为2013年2月8日，申请号为201380019368.6，名称为“用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物”的中国专利技术专利申请的分案申请。本申请要求2012年2月10日提交的美国临时申请系列号No.61/597,523的优先权的权益，将其全部内容通过引用并入本文用于所有目的。关于共同研究协议的声明所公开的主题是所主张专利技术的有效申请日或有效申请日之前生效的共同研究协议、由一方或多方或以其名义进行研究且完成所主张的专利技术；所主张的专利技术作为在共同研究协议的范围内所进行的活动的结果完成；和所主张的专利技术的申请专利公开了或经修正公开了共同研究协议的各方的名称。引言本文提供了用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物、其组合物及其用途。
技术介绍
脊髓性肌萎缩(SMA)在其最广泛意义上描述了一类遗传性和获得性中枢神经系统(CNS)疾病，其特征为脊髓和脑干的进行性运动神经元损失，导致肌无力和肌肉萎缩。SMA的最常见形式是由存活运动神经元(SMN)基因的突变引起，且在影响婴儿至成人的广泛严重性范围内显现(CrawfordandPardo,Neurobiol.Dis.,1996,3:97)。婴儿的SMA是该神经变性病症的最严重形式。症状包括肌无力、肌张力差、叫喊无力、跛行或有倒下的倾向、吮吸或吞咽困难、分泌物累积在肺部或咽喉、进食困难和对呼吸道感染的敏感性增加。腿倾向于比臂更无力且不能达到发育里程碑，例如抬头或坐起。一般而言，这些症状出现的越早，寿命越短。当运动神经元细胞噁化时，症状随后不久出现。该疾病的严重形式是致命性的，且所有形式都没有已知的治愈方法。SMA的病程与运动神经元细胞退化的速率及所导致的无力严重程度直接相关。患有严重形式的SMA的婴儿经常因支撑呼吸的肌肉虚弱而死于呼吸系统疾病。患有较轻形式的SMA的儿童活得长的多，尽管他们可能需要广泛的医学支持，特别是处于该范围的较严重末端者。SMA病症的临床范围已经被分成以下五组∶(a)0型SMA(子宫内SMA)是该疾病的最严重形式，且在出生之前就开始。通常，0型SMA的第一个症状是胎儿运动减少，这可在妊娠的30至36周之间首先观察到。在出生之后，这些新生儿几乎不运动，且具有吞服和呼吸困难。(b)1型SMA(婴儿SMA或韦德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmanndisease))通常在0至6个月之间出现症状。该形式的SMA也非常严重。患者决不能坐，并且在没有通风支持的情况下，一般在头2年之内死亡。(c)2型SMA(中等SMA)具有的发病年龄为7-18个月。患者能够独立地坐，但是决不能独立地站立或行走。该组的预后主要取决于呼吸参与的程度。(d)3型SMA(青少年SMA或Kugelberg-Welander疾病)通常在18个月之后诊断出。3型SMA个体能够在该疾病过程期间的一些时间点独立地行走，但是在少年或成年期间经常变成坐轮椅。(e)4型SMA(成人发病的SMA)。无力通常在青年晚期在舌头、手或脚中开始，然后发展至身体其它区域。成人SMA的病程慢得多且对预期寿命的影响很少或没有。已经通过对染色体5q中的复杂区域进行连锁分析来对SMN基因定位。在人类中，该区域包含50万个碱基对(kb)反向复制，产生SMNgene的两个几乎相同的副本。SMA是由两个染色体中telomeric基因副本(SMN1)的失活性突变或缺失导致SMN1基因功能损失而引起的。然而，所有患者都保持centromeric基因副本(SMN2)，并且SMA患者中SMN2基因的拷贝数通常与疾病严重性反相关；即，患有较不严重的SMA的患者具有更多SMN2副本。然而，SMN2不能完全地抵消SMN1功能的丧失，因为外显子7中转译沉默的C至T突变引起外显子7的可变剪接。因此，大部分的转录物由缺乏外显子7的SMN2(SMN2Δ7)产生，且编码截短的Smn蛋白质，该蛋白质具有减弱的功能且快速降解。Smn蛋白质被认为在RNA加工和代谢中起作用，具有介导特性种类的RNA-蛋白质复合物(称为snRNP)组件的充分表征的功能。Smn在运动神经元中可具有其它功能，然而，其在预防运动神经元的选择性退化中的作用并不非常确定。在大多数情况下，SMA是基于临床症状和SMN1基因中不存在外显子7的所有副本来诊断的，如通过基因检测来确定。然而，在约5％的病例中，SMA是由不同于整个SMN1基因缺失或不同于SMN1基因中全部外显子7的缺失的突变引起的，某些已知的和其他的突变还不确定。在这样的情况下，当SMN1基因试验不可行或SMN1基因序列没有显示任何异常时，可以指定其它试验例如肌电图描记法(EMG)或肌活组织检查。对于SMA患者的医疗护理目前限于支持疗法，包括呼吸、营养和康复护理；还没有已知解决该疾病的根本原因的药物。目前SMA的治疗是由预防和控制慢性运动单元丧失的继发效应组成。1型SMA的主要控制问题是肺部问题的预防和早期治疗，肺部问题是大部分病例中死亡的主要原因。虽然一些患有SMA的婴儿长成成人，但是患有1型SMA的那些婴儿的预期寿命小于两年。已经研究了SMA的几个小鼠模型。特别地，SMNΔ7模型(Leetal.,Hum.Mol.Genet.,2005,14:845)同时携带SMN2基因和SMN2Δ7cDNA的几个副本，且概括1型SMA的许多表型特征。SMNΔ7模型可用于SMN2表达研究以及评估运动功能和存活。C/C-等位基因小鼠模型(JacksonLaboratory种系No.:008714)提供较不严重的SMA疾病模型，该小鼠具有的SMN2全长(SMN2FL)mRNA和Smn蛋白质水平都降低了。C/C-等位基因小鼠表型具有SMN2基因和进行可变剪接的杂交mSmn1-SMN2基因，但是不具有明显的肌无力。C/C-等位基因小鼠模型用于SMN2表达研究。由于提高了对SMA的遗传学基础和病理生理学的了解，因此已经研究了一些治疗策略，但是仍然无人证实在临床中取得成功。使用病毒递送载体进行SMN1的基因置换和使用分化的SMN1+/+干细胞进行细胞置换都在SMA的动物模型中证实了功效。需要更多研究以在这些方法可用于人类之前确定安全性和免疫应答且解决对新生儿阶段开始治疗的需求。也使用作为治疗剂的合成核苷酸实现培养细胞中SMN2的可变剪接的校正∶(i)靶向SMN2前-mRNA中的序列元件且使剪切反应的结果移向产生全长SMN2mRNA的反义寡核苷酸(Passinietal.,Sci.Transl.Med.,2011,3:72ra18；和Huaetal.,Nature,2011,478:123)和(ii)提供全功能RNA序列的反剪切RNA分子，该全功能RNA序列在剪切期间替换突变体片段且产生全长SMN1mRNA(CoadyandLorson,JNeurosci.,2010,30:126)。其他正在研究的方法包括寻找提高Smn水平、增强残余Smn的功能或补偿Smn损失的药物。氨基糖苷类已显示可通过促进对异常终止密码子的翻译通读来增强由SMN2Δ7mRNA产生的稳定化Smn蛋白质的表达，但是对于中枢神经系统渗透性较差且在反复剂量施用之后是有毒性的。化疗剂，例如阿柔比星，已经显示出增本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(IIa1)的化合物或其形式：

【技术特征摘要】
2012.02.10 US 61/597,5231.式(IIa1)的化合物或其形式：其中：R1是杂环基，选自环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、噻二唑烷基、四唑烷基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、噻喃基、1,3-二噁烷基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aR,7aR)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(7R,8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(2H)-酮、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基、9-氮杂双环[3.3.1]壬基、(1R,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬基、氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、5,8-二氮杂螺[3.5]壬基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、或6,9-二氮杂螺[4.5]癸基；其中，R1任选地被一个、两个或三个R3取代基取代且任选地被一个另外的R4取代基取代；或其中，R1任选地被一个、两个、三个或四个R3取代基取代；R2是苯基；其中，R2任选地被一个、两个或三个R6取代基和任选地被一个另外的R7取代基取代；Ra在每种情况下独立地选自氢、卤素或C1-8烷基；Rb是氢、卤素、C1-8烷基或C1-8烷氧基；Rc是氢、卤素或C1-8烷基；R3在每种情况下独立地选自氰基、卤素、羟基、氧代、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、氨基-C1-8烷基-氨基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基-氨基-C1-8烷基)2-氨基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基]2-氨基、(C1-8烷基-氨基-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基](C1-8烷基)氨基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基)2-氨基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基、C1-8烷基-羰基-氨基、C1-8烷氧基-羰基-氨基、羟基-C1-8烷基、羟基-C1-8烷氧基-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基-氨基、(羟基-C1-8烷基)2-氨基或(羟基-C1-8烷基)(C1-8烷基)氨基；R4是C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、C3-14环烷基-氨基、芳基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷氧基-羰基、芳基-磺酰氧基-C1-8烷基、杂环基或杂环基-C1-8烷基；其中，每种情况下的C3-14环烷基、芳基和杂环基任选地被一个、两个或三个R5取代基取代；R5在每种情况下独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基或C1-8烷基-硫基；R6在每种情况下独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8烯基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基或C1-8烷基-硫基；和R7是C3-14环烷基、C3-14环烷基-氧基、芳基、杂环基或杂芳基。2.权利要求1所述的化合物，其中，R1是杂环基，选自氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aR,7aR)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(2H)-酮、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(7R,8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基、9-氮杂双环[3.3.1]壬基、(1R,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬基、氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、5,8-二氮杂螺[3.5]壬基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基和6,9-二氮杂螺[4.5]癸基；其中，杂环基在每种情况下任选地被一个、两个或三个R3取代基取代且任选地被一个另外的R4取代基取代。3.权利要求1所述的化合物，其中，所述形式选自其游离酸、游离碱、盐、同位素体、立体异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体。4.权利要求3所述的化合物，其中，所述盐为氯化物、氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、乙酸盐、三氟醋酸盐或三氟乙酸盐。5.一种用于增强将SMN2的外显子7包含到从SMN2基因转录的mRNA中的方法，包括使权利要求1所述的化合物与人类细胞接触。6.权利要求5所述的方法，其中，所述人类细胞是来自人类脊髓性肌萎缩患者的人类细胞。7.一种用于提高Smn蛋白质的量的方法，包括使权利要求1所述的化合物与人类细胞接触。8.权利要求7所述的方法，其中，所述人类细胞是来自人类脊髓性肌萎缩患者的人类细胞。9.权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自：2-(4-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(4-甲氧基苯基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(4-甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3-甲氧基苯基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(3-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-苯基-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3-氯苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(4-氯苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、7-(哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、7-(哌嗪-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(4-氟苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(4-硝基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-氟-7-(哌啶-4-基氨基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-(二甲基氨基)苯基]-9-氟-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-(二甲基氨基)苯基]-9-氟-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(2-氟苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-(二甲基氨基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-(二甲基氨基)苯基]-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[3-(二甲基氨基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[3-(二甲基氨基)苯基]-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3-氟苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3-硝基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(4-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、7-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲氧基-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、4-[4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯甲腈2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,5-二氟苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、7-(哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基]-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(2,4-二甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[3-(二氟甲氧基)-4-羟基苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[3-(二氟甲氧基)-4-羟基苯基]-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,5-二氟苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、7-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(4-羟基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、3-[4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯甲腈2-甲氧基-5-[4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯甲腈2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-(哌嗪...

【专利技术属性】
技术研发人员：齐红彦，崔珣奎，阿迈尔·达卡，加里·米切尔·卡普，亚娜·纳拉辛汉，尼柯莱·纳雷什金，安东尼·A·特普夫，玛勒·L·威泰尔，埃伦·韦尔奇，马修·G·沃尔，天乐·杨，南静·张，晓燕·张，新·赵，卢克·格林，伊曼纽尔·皮纳德，哈撒尼·拉特尼，
申请(专利权)人：PTC医疗公司，弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US