一种阿维巴坦钠的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种阿维巴坦钠的合成方法。目前的一种合成方法中，生产成本较高；中间体还原时选择性较低，导致收率降低；同时反应中生成的副产物毒性较大，对环境不友好等因素也限制了大规模生产。本发明专利技术以5‑羟基‑2‑吡啶甲酸乙酯为起始原料，经还原氢化、生物脂肪酶拆分、亲电加成、亲核取代、脱Boc、氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成盐和阳离子交换共11步得到阿维巴坦钠。本发明专利技术的合成方法具有收率高、路线简短、反应条件温和、对环境污染小、易于大量制备等优点。

A synthetic method of vitamin Ba sodium

The invention discloses a synthetic method of sodium sodium. In the present synthesis method, the production cost is higher, the selectivity of the intermediate reduction is lower, the yield is lower, the by-products produced in the reaction are more toxic, and the environmental unfriendly factors also restrict the large-scale production. In the present invention, the invention uses 5 hydroxy ethyl 2 ethyl pyridine formate as starting material, through reduction hydrogenation, biological lipase separation, electrophilic addition, nucleophilic substitution, dehydration, ammonia solution, intramolecular urea, benzyl, sulfonic acid esterification, salt formation and cation exchange in 11 steps. The synthetic method of the invention has the advantages of high yield, short route, mild reaction conditions, little environmental pollution, and easy preparation in large quantities.

【技术实现步骤摘要】
一种阿维巴坦钠的合成方法
本专利技术属于药物化学合成领域，具体地说是一种阿维巴坦钠的合成方法。
技术介绍
阿维巴坦钠(NXL104，AVE1330A)于2011年获得专利，是一种非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂。2015年2月25日美国FDA批准由阿特维斯((Actavis)与阿斯利康(AZN)联合研发的新型复方抗生素药Avycaz(ceftazidime-avibactamsodium，头孢他啶-阿维巴坦钠)在美国上市，主要用于治疗成人复杂性腹腔内感染(cIAI)及复杂性尿路感染(cUTI)，适用于治疗方案有限或无替代治疗方案的肾脏感染(肾盂肾炎)患者。目前，阿维巴坦钠与其他抗生素联用复方制剂仍处在临床研究阶段。阿维巴坦钠与现有的β-内酰胺酶抑制剂的原理基本一致，通过结构的改进使阿维巴坦很大程度上提升了药物的效力。经典的β-内酰胺酶抑制剂与头孢主环具有相似的结构—四并五元的结构主体，它与内酰胺酶结合后，自身被水解破坏，形成非共价键Michaelis复合体，所以也称为“自杀式酶抑制剂”；阿维巴坦结构式由传统的主体变成五并六元环的的结构，当β-内酰胺酶丝氨酸进攻阿维巴坦的酰胺键时，在开环的同时形成共价结合物，得酶-抑制剂复合体，此过程中不发生水解，继而经过环合反应形成内酰胺酶重新得到阿维巴坦，其自身结构在此过程中经逆反应恢复，因此具有长效抑制酶的作用。阿维巴坦钠的化学名称为：(2S,5R)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-磺酸基-单钠盐，其结构式如下：现有文献对阿维巴坦及阿维巴坦钠的合成报道主要有三种。在专利WO2012086241中公布了阿维巴坦钠的一种合成方法，合成路线如下：此合成方法以(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸为起始原料，经亲电加成、亲核取代、环化、还原、脱Cbz、酰化保护、亲核取代、脱保护、分子内脲化、水解成盐、酸化、酯化、氨解、脱苄基、磺酸酯化、成盐、阳离子交换共15步反应得到阿维巴坦钠。该合成路线步骤较多且部分反应操作繁琐，反应所需时间较长，每步中间体的制备都需要经过硅胶柱分离，总收率较低，难以实现工业化生产。在专利WO2012172368和US2012032301中公布了阿维巴坦钠的另一种合成方法，合成路线如下：此路线以N-Boc-L-焦谷氨酸乙酯(或苄酯)为起始原料，经过开环、亲核取代、脱Boc、环化、还原、氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成盐、阳离子交换共13步反应得到阿维巴坦钠，该合成路线相对简单且收率较高，有实现工业化的潜质，但仍存在部分反应步骤条件苛刻、操作难度大，以及原料价格较贵，导致生产成本较高；中间体还原时选择性较低，导致收率降低；同时反应中生成的副产物毒性较大，对环境不友好等因素也限制了大规模生产。在专利US2012032301中，公布了阿维巴坦钠及其衍生物的第三种合成方法，合成路线如下：此路线同样以N-Boc-L-焦谷氨酸乙酯为原料，经活化开环、关环成酮、还原、亲核取代、两次脱保护、氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成盐、离子交换共13步最终得到阿维巴坦钠。此路线同样存在部分反应步骤条件苛刻、操作难度大，原料价格较贵，而且所用反应试剂价格昂贵，副产物毒性较大，对环境不友好也限制了其工业化的潜力。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种阿维巴坦钠的合成方法，其以便宜易得的5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯为起始原料经11步合成阿维巴坦钠，使生产成本明显降低，同时反应条件温和易控、操作过程简便，且副产物毒性较小、对环境友好，有利于实现工业化。为此，本专利技术采用如下的技术方案：一种阿维巴坦钠的合成方法，其以5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯为起始原料，经还原氢化、生物脂肪酶拆分、亲电加成、亲核取代、脱Boc、氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成盐和阳离子交换共11步得到阿维巴坦钠。上述合成方法的反应路线如下：进一步地，所述的生物脂肪酶拆分，以5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯为原料，在脂肪水解酶的作用下经选择性水解，得(2S,5S)-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯。进一步地，上述合成方法的具体步骤如下：1)5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯溶于第一溶剂中，在铑催化剂的催化下还原氢化，得5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为2～48h，反应温度为20～100℃(最佳为25℃)；2)5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯溶于磷酸盐溶液中，在脂肪水解酶的作用下经选择性水解，得(2S,5S)-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为6～24h，反应温度为20～50℃(最佳为35℃)；3)(2S,5S)-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯在磷酸盐溶液与四氢呋喃的溶液中，在碱的作用下与BOC酸酐反应，得(2S,5S)-N-Boc-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为12～24h，反应温度为25～45℃(最佳为35℃)；4)(2S,5S)-N-Boc-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯溶于第二溶剂中，在碱的作用与苄氧基胺反应，得(2S,5R)-N-Boc-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为12～24h，反应温度为-30～30℃(最佳为0℃)；5)(2S,5R)-N-Boc-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯溶于第三溶剂中，在酸作用下脱Boc，得(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为12～24h，反应温度为0～30℃(最佳为20℃)；6)(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯溶于第四溶剂中，与氨气反应，得(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酰胺；反应时间为12～24h，反应温度为0～30℃(最佳为25℃)；7)(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酰胺溶于第五溶剂中，在碱的作用下与芴甲氧羰酰氯、N,N’-羰基二咪唑和二乙胺反应，得(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；反应时间为12～24h，反应温度为20～50℃(最佳为20℃)；8)(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺溶于第六溶剂中，在钯催化剂、氢气和碱的作用下与三甲基铵三氧化硫聚合物反应，得中间体；该中间体再在水中与四丁基醋酸铵成盐，得(2S,5R)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-磺酸基-四丁基铵盐；反应时间为12～24h，反应温度为20～50℃(最佳为25℃)；9)(2S,5R)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-磺酸基-四丁基铵盐溶于第七溶剂中，与异辛酸钠反应进行离子交换，最终得阿维巴坦钠；反应时间为1～4h，反应温度为20～50℃(最佳为25℃)。更进一步地，所述的第一溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈或丙酮(最佳为乙醇)；第二溶剂为乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃(最佳为乙腈)；第三溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或乙醇(最佳为二氯甲烷)；第四溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯(最佳为甲醇)；第五溶剂为苯、甲苯、氯苯或氟苯(最佳为氯苯)；第六溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇和水的混合溶液(最佳为异丙醇和水的混合溶液)；第七溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇(最佳为乙醇)。更进一步地，所述步骤1)中，铑催化剂为铑碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于：以5‑羟基‑2‑吡啶甲酸乙酯为起始原料，经还原氢化、生物脂肪酶拆分、亲电加成、亲核取代、脱Boc、氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成盐和阳离子交换共11步得到阿维巴坦钠。

【技术特征摘要】
1.一种阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于：以5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯为起始原料，经还原氢化、生物脂肪酶拆分、亲电加成、亲核取代、脱Boc、氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成盐和阳离子交换共11步得到阿维巴坦钠。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的生物脂肪酶拆分，以5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯为原料，在脂肪水解酶的作用下经选择性水解，得(2S,5S)-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，具体的反应步骤如下：1)5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯溶于第一溶剂中，在铑催化剂的催化下还原氢化，得5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为2～48h，反应温度为20～100℃；2)5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯溶于磷酸盐溶液中，在脂肪水解酶的作用下经选择性水解，得(2S,5S)-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为6～24h，反应温度为20～50℃；3)(2S,5S)-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯在磷酸盐溶液与四氢呋喃的溶液中，在碱的作用下与BOC酸酐反应，得(2S,5S)-N-Boc-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为12～24h，反应温度为25～45℃；4)(2S,5S)-N-Boc-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯溶于第二溶剂中，在碱的作用与苄氧基胺反应，得(2S,5R)-N-Boc-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为12～24h，反应温度为-30～30℃；5)(2S,5R)-N-Boc-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯溶于第三溶剂中，在酸作用下脱Boc，得(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为12～24h，反应温度为0～30℃；6)(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯溶于第四溶剂中，与氨气反应，得(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酰胺；反应时间为12～24h，反应温度为0～30℃；7)(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酰胺溶于第五溶剂中，在碱的作用下与芴甲氧羰酰氯、N,N’-羰基二咪唑和二乙胺反应，得(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；反应时间为12～24h，反应温度为20～50℃；8)(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺溶于第六溶剂中，在钯催化剂、氢气和碱的作用下与三甲基铵三氧化硫聚合物反应，得中间体；该中间体再在水中与四丁基醋酸铵成盐，得(2S,5R)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王涛，应晓宁，杜良栋，陈新志，吴国锋，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：浙江,33