吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种如式1所示化合物的制备方法，其包含以下步骤，水溶性有机溶剂中，60℃～85℃的温度下，在碱和催化剂的作用下，将化合物2和化合物3进行如下反应，即可；其中，所述催化剂为PdCl2；其中，所述X为Br或I；R为H或C1～C3的烷基。

Preparation of pyridine and [2,3-d] pyrimidine compounds

The invention discloses a preparation method of the compound of Formula 1, which includes the following steps, in a water-soluble organic solvent, under the temperature of 60 to 85 C, under the action of alkali and catalyst, the compound 2 and compound 3 are reacted as follows, in which the catalytic agent is PdCl2; the X is Br or I; R is the same. The alkyl of H or C1 to C3.

【技术实现步骤摘要】
吡啶并[2，3-d]嘧啶类化合物的制备方法
本专利技术涉吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法。
技术介绍
帕博昔布(Palbociclib)，是由美国辉瑞公司(Pfizer)研发，作为以内分泌治疗为基础的初始方案，与来曲唑合用于未接受过系统治疗的雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性(ER+/HER2-)的绝经后妇女治疗晚期乳腺癌。化合物1为帕博昔布制备过程中的重要中间体。目前，化合物1主要是通过化合物2制备而得，如下所示，主要制备方法有：以化合物3为原料制备化合物1的方法记载在中国专利文献CN201510646418A中，如下所示，该反应以PdCl2(Ph3P)2为催化剂，反应温度为90℃，收率为82％。文献所报道合成化合物1的方法中，所使用的催化剂有Pd(OAc)2、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(MeCN)2、PdCl2(Ph3P)2，催化剂的用量在0.05当量。文献所报道方法收率普遍偏低，在80％左右；反应温度在65-90℃之间；反应时间偏长，在6h以上。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中化合物1制备过程中收率低，耗时长，温度高，对设备要求高等缺陷，从而提供了一种化合物1的制备方法，该方法以化合物2和化合物3为原料，PdCl2为催化剂，该方法收率高，对设备要求低，缩短了反应时间，同时减少了副产物的产生，有利于工业生产。本专利技术提供了一种如式1所示化合物的制备方法，其包含以下步骤：水溶性有机溶剂中，60℃～85℃的温度下，在碱和催化剂的作用下，将化合物2和化合物3进行如下反应，即可；其中，所述催化剂为PdCl2；其中，所述X为Br或I；R为H或C1～C3的烷基(甲基，乙基，丙基)。其中，所述的制备方法中，所述反应时温度，根据本领域常识，所述反应的温度还应根据不同溶剂的沸点进行调整，如采用回流温度；所述温度优选65℃～75℃。其中，所述的制备方法中，所述水溶性有机溶剂可为本领域适用于该类反应的常规溶剂，专利技术特别优选N-甲基-2-吡咯烷酮和/或四氢呋喃。其中，所述的制备方法中，所述的碱可为本领域适用于该类反应的常规有机碱，本专利技术特别优选三乙胺(Et3N)和/或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。其中，所述的制备方法中，所述的所述催化剂和所述化合物2摩尔用量比例可为本领域该类反应的常规比例，本专利技术特别优选0.02～0.12，进一步0.03～0.1，更优选0.03～0.05。其中，所述的制备方法中，所述化合物2和所述水溶性有机溶剂用量可为本领域该类反应的常规比例，本专利技术特别优选0.5mol/L～0.8mol/L，进一步优选0.724mol/L。其中，所述的制备方法中，所述化合物2和所述化合物3的摩尔用量比例可为本领域该类反应的常规比例，本专利技术特别优选：(1:2)～(4:5)，进一步优选(3:5)～(7:10)，更优选2:3。其中，所述制备方法中，所述化合物2和所述碱的摩尔用量比可我本领域该类反应的常规比例，本专利技术特别优选.1:2～1:4，进一步优选1:3。其中，所述的制备方法中，所述反应时间可采用本领域的常规方法(HPLC，TLC，GC，NMR等)进行检测是否到达反应终点，本专利技术特别优选TLC(如DCM:MeOH＝12:1)。其中，所述的制备方法，所述反应结束后还可包括后处理，所述后处理可采用本领域常规方法，本专利技术特别优选以下后处理方法：所述反应结束后，将所述反应的反应液和醋酸酐进行反应得反应混合物，析晶，抽滤，干燥，洗涤。所述醋酸酐的用量可为本领域的常规用量，本专利技术特别优选为所述化合物1的15～20当量；所述析晶可为本领域的常规方法，本专利技术特别优选先将所述反应混合物降温至20～25℃，与三乙胺氢溴酸盐溶液反应，所述三乙胺氢溴酸盐溶液的用量可为本领域该操作的常规用量；所述抽滤、干燥和洗涤可参考本领域的常规操作。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：该方法以化合物2和化合物3为原料，PdCl2为催化剂，该方法收率高，对设备要求低，缩短了反应时间，同时减少了副产物的产生，有利于工业生产。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例1室温下添加化合物2(10.0g，36.2mmol，1.0eq)、N-甲基吡咯烷酮(NMP，50mL)、巴豆酸(4.7g，54.6mmol，1.5eq)和三乙胺(14.7g，144.9mol，4.0eq)。容器通三次氮气，排完气的反应混合物中添加PdCl2(0.195g，1.10mmol，0.03eq)。再通三次氮气。原料常温下搅拌溶解后，迅速升温至75℃，封闭搅拌反应6h，取样(乙酸乙酯稀释)，TLC检测(DCM:MeOH＝12:1)，原料化合物1反应完全，添加醋酸酐反应0.5h取样点板，中间体反应完全，将反应混合物将至20℃，添加三乙胺氢溴酸盐溶液(100mL)，搅拌1h，抽滤，水洗涤，得到灰色固体。添加乙酸乙酯溶解，添加无水硫酸镁干燥混合液，滤出不溶物(盐以及不溶的催化剂)，以乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩至低体积，添加正己烷，在65℃下打浆30min，冷却至20℃搅拌1h，抽滤固体，真空干燥，得到棕黄色固体，即化合物1(9.04g，收率94.8％，纯度99.1％)。参照实施例1，对溶剂或温度进行调整，实验结果如下：实施例5室温下添加化合物2(36.2mmol，1.0eq)、N-甲基吡咯烷酮(NMP，72.4mL)、巴豆酸(61.1mmol，1.7eq)和三乙胺(144.9mol，2.0eq)。容器通三次氮气，排完气的反应混合物中添加PdCl2(1.81mmol，0.05eq)。再通三次氮气。原料常温下搅拌溶解后，迅速升温至70℃，封闭搅拌反应6h，取样(乙酸乙酯稀释)，TLC检测(DCM:MeOH＝12:1)，原料化合物1反应完全，添加醋酸酐反应0.5h取样点板，中间体反应完全，将反应混合物将至20℃，添加三乙胺氢溴酸盐溶液(150mL)，搅拌1h，抽滤，水洗涤，得到灰色固体。添加乙酸乙酯溶解，添加无水硫酸镁干燥混合液，滤出不溶物(盐以及不溶的催化剂)，以乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩至低体积，添加正己烷，在65℃下打浆30min，冷却至20℃搅拌1h，抽滤固体，真空干燥，得到棕黄色固体，即化合物1，收率为86.1％，纯度为98.8％。实施例6室温下添加化合物2(36.2mmol，1.0eq)、N-甲基吡咯烷酮(NMP，46mL)、巴豆酸(51.4mmol，1.42q)和三乙胺(144.9mol，4.0eq)。容器通三次氮气，排完气的反应混合物中添加PdCl2(1.81mmol，0.1eq)。再通三次氮气。原料常温下搅拌溶解后，迅速升温至70℃，封闭搅拌反应6h，取样(乙酸乙酯稀释)，TLC检测(DCM:MeOH＝12:1)，原料化合物1反应完全，添加醋酸酐反应0.5h取样点板，中间体反应完全，将反应混合物将至20℃，添加三乙胺氢溴酸盐溶液(200mL)，搅拌1h，抽滤，水洗涤，得到灰色固体。添加乙酸乙酯溶解，添本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式1所示化合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：水溶性有机溶剂中，60℃～85℃的温度下，在碱和催化剂的作用下，将化合物2和化合物3进行如下反应，即可；其中，所述催化剂为PdCl2；

【技术特征摘要】
1.一种如式1所示化合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：水溶性有机溶剂中，60℃～85℃的温度下，在碱和催化剂的作用下，将化合物2和化合物3进行如下反应，即可；其中，所述催化剂为PdCl2；其中，所述X为Br或I；R为H或C1～C3的烷基。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述温度为65℃～75℃。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述C1～C3的烷基为甲基，乙基，丙基；和/或，所述水溶性有机溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮和/或四氢呋喃。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂和所述化合物2摩尔用量比例为0.02～1.2，优选0.03～1，更优选0.03～0.05。6.如权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：马庆童，单晓燕，陈旭东，陈雨，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海,31