一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含有四氢‑β‑咔碄结构的异羟肟酸类化合物，以及其作为新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用。本发明专利技术还公开了该化合物或其药物组合物在制备及治疗由于组蛋白乙酰化失调引起的各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病的药物中的应用。本发明专利技术化合物可以抑制多种恶性肿瘤的生长，同时更关键的是也能抑制多种恶性肿瘤的转移，具有潜在的缓解肿瘤转移患者的恶性程度的作用。

【技术实现步骤摘要】
一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法
本专利技术涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，尤其涉及一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物的合成方法及其用途。
技术介绍
恶性肿瘤作为全球的公共卫生问题研究危害着人类健康，我国作为发展中大国，恶性肿瘤面临的形势也很严峻，寻求有效的癌症治疗药物对于患者来说是亟待解决的问题。表观遗传修饰在肿瘤的发生发展过程中扮演着十分重要的角色，主要包括DNA修饰及组蛋白修饰，其中组蛋白的乙酰化调控是研究的最为深入的表观遗传修饰方式。核小体是染色体的基本组成单位，由组蛋白八聚体及缠绕在外面的DNA构成，其中组蛋白赖氨酸残基的乙酰化对于调节染色体的结构稳定性及转录状态发挥着重要的调节作用。乙酰化调控主要有两种酶参与去蛋白乙酰基转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC），在HAT作用下，组蛋白的赖氨酸残基被乙酰化，此时染色体结构松散，易于转录因子结合促进转录翻译进行，而HDAC的作用是去乙酰化抑制转录翻译的进行。研究表明在多种癌症类型中HDAC呈现高表达水平，因此抑制过表达的HDAC的水平可以起到抑制癌症的目的。现在已有4种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）被FDA批准上市用于多种不同癌症的治疗，另有二十多种化合物处于不同临床研究阶段。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）作为新的抗肿瘤靶向药物，已成为当今的研究热点之一。结构上HDACi通常包含三部分：CAP区：与酶表面基团结合；Linker区：延伸在酶狭长的通道中；ZBG区：与酶催化中心结合，起到抑制酶活性的作用。对于CAP区的改造的系列衍生物不仅可以提高化合物的活性还可以提高选择性。本专利技术立足于四氢-β-咔碄关键结构模块，在此基础上引入异羟肟酸结构骨架，设计和合成了一类新型的含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类小分子有机化合物，深入研究后发现，本专利技术化合物可以抑制多种恶性肿瘤的生长，同时更关键的是也能抑制多种恶性肿瘤的转移，具有潜在的缓解肿瘤转移患者的恶性程度的作用。
技术实现思路
本专利技术提供了一类含有四氢-β-咔碄类结构的异羟肟酸类化合物，该化合物立足于四氢-β-咔碄关键结构模块，引入异羟肟酸结构骨架；本专利技术还提供了该化合物的应用，其可作为预防和治疗组蛋白乙酰化调控失衡导致的疾病的药物，也可作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，应用在诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗的药物中；最后本专利技术还提供了该化合物的制备方法。一类含有四氢-β-咔碄类结构的异羟肟酸类化合物，结构式如式（I）所示：(I)式（I）中n=2-6；R1独立选自下列基团：氢、取代苯基；优选地，n=6，R1为不同取代苯基，结构式如式（II）所示：(II)式（II）中R2独立选自下列基团中的一个或多个：硝基、甲氧基、氟、氯、溴和三氟甲基；还包括：与酸形成的酸加成盐，所述酸为氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、柠檬酸、乳酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、马来酸、丙酮酸；优选地，一类含有四氢-β-咔碄类结构的异羟肟酸类化合物，包括：4-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-4-氧代丁酰胺5-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-5-氧代戊酰胺6-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-6-氧代己酰胺7-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-7-氧代庚酰胺8-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺7-(1-(4-硝基苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-7-氧代庚酰胺8-(1-(4-硝基苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-(3-硝基苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-苯基-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-(4-氯苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-(4-溴苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-(2-氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-(3-氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-(3-溴4-氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-(3,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺。一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物及其衍生物应用，作为预防和治疗组蛋白乙酰化调控失衡导致的疾病的药物，所述疾病包括癌症或炎症；一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物及其衍生物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可应用在抑制肿瘤细胞增殖、生长、迁移和浸润的药物中；所述肿瘤细胞包括乳腺癌细胞、肺癌细胞、肝癌细胞、结肠癌细胞、胃癌细胞、表皮癌细胞、胰腺癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞、白血病细胞、肾癌细胞、膀胱癌细胞、口腔癌细胞。一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物及其衍生物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可应用在治疗恶性肿瘤转移与复发的药物中，所述恶性肿瘤是乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、皮肤癌、胰腺癌、白血病、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、口腔癌。一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物及其衍生物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可应用在抗肿瘤治疗的药物中，所述药物用于诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗。上述应用中所述药物，单独使用或与其他药物联合使用。一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物制备方法，包括以下步骤：由化合物1和甲醛扣环生成化合物2，化合物2在溶剂A中加热反应得化合物3，酯化得化合物4，化合物4在溶剂B中与盐酸羟胺反应生成目标化合物I，反应完毕后用冰水淬灭，萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，低温减压除去溶剂，经柱层析得最终产物；所述溶剂A为二甲基甲酰胺、二氧六环、甲苯、苯或四氢呋喃；所述溶剂B为二氯甲烷、甲醇、乙醇、二甲基亚砜或甲苯；所述萃取的萃取液为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚。一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类含有四氢‑β‑咔碄类结构的异羟肟酸类化合物，其特征在于，结构式如式（I）所示：

【技术特征摘要】
1.一类含有四氢-β-咔碄类结构的异羟肟酸类化合物，其特征在于，结构式如式（I）所示：(I)式（I）中n=2-6；R1独立选自下列基团：氢、取代苯基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，n=6，R1为取代苯基，结构式如式（II）所示：(II)式（II）中R2独立选自下列基团中的一个或多个：硝基、甲氧基、氟、氯、溴和三氟甲基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，包括：与酸形成的酸加成盐，所述酸为氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、柠檬酸、乳酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、马来酸或丙酮酸。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，还包括：4-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-4-氧代丁酰胺5-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-5-氧代戊酰胺6-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-6-氧代己酰胺7-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-7-氧代庚酰胺8-(3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺7-(1-(4-硝基苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-7-氧代庚酰胺8-(1-(4-硝基苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-(3-硝基苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-苯基-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-(4-氯苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-羟基-8-氧代辛酰胺8-(1-(4-溴苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶骈[3,4-b]吲哚-2(...

【专利技术属性】
技术研发人员：张华，杨飞飞，赵娜，葛迪，韩丽娜，李佳，苏明波，江成世，宋佳丽，藏奕，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：山东,37