一类新型2-氮杂二环[4.2.0]辛烷化合物及其合成及应用制造技术

本发明专利技术公开了一类2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷化合物，如式III或式IV所示，并公开了其制备方法，式III还可以合成式V、VI、VII所示化合物。式III、IV、V、VI、VII所示化合物具备抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。本发明专利技术方法提供了一种有效的由常见光敏剂催化剂，可见光作为光源，由廉价易得的1，4‑二氢吡啶和烯烃作为底物高效率高区域、立体选择性的合成2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷类化合物的方法。本方法采用可见光促进不同分子间[2+2]环加成反应以构建多取代的2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷类化合物；底物范围广，包括多种不同类型的烯烃及多样的1，4‑二氢吡啶，反应条件温和，操作简便，原子经济性高；反应的产率也较好，一般为56％～99％，立体选择性好。

A new type of 2- aza heterocyclic [4.2.0] octane compound and its synthesis and Application

The invention discloses a class of 2 nitrogen heterocyclic [4.2.0] octane compounds, such as type III or type IV, and discloses the preparation methods, and type III can also synthesize compounds shown in V, VI and VII. Compounds III, IV, V, VI and VII showed antitumor activity and could be used in the preparation of anti-tumor drugs. The method provides an effective method for synthesizing 2 nitrogen heterocyclic [4.2.0] octane compounds with high efficiency, high efficiency, high regional and stereoselective synthesis of 1, 4, two hydropyridine and olefin as a light source. This method uses visible light to promote the [2+2] ring addition reaction between different molecules to construct a multi substituted 2 cycloid [4.2.0] octane compound, which has a wide range of substrates, including a variety of different types of olefin and 1, 4, two hydrogen pyridine. The reaction conditions are mild, the operation is simple, the production of the precursor is high, and the yield of the reaction is better. In general, it is 56% to 99%, and the stereoselectivity is good.

【技术实现步骤摘要】
一类新型2-氮杂二环[4.2.0]辛烷化合物及其合成及应用
本方法涉及2-氮杂二环[4.2.0]辛烷类化合物的合成及应用，尤其是一类具有潜在生物活性及药用价值的2-氮杂二环[4.2.0]辛烷类化合物的合成方法。
技术介绍
四元环骨架常见于众多在生物、医药及工业领域有广泛应用的天然产物中。[2+2]环加成反应是制备四元环化合物的重要途径。在[2+2]环加成反应反应中，光催化是非常重要的一个手段，但不同波长区域的光在日光中含量不同，且有紫外区域的光具有较高能量，在具体试验中需要特殊反应设备及容易产生副反应，因此，利用日光中含量丰富的可见光进行[2+2]环加成反应具有重要意义，尤其在生物和医药领域有广阔的应用前景[a)Winkler，J.D.；Bowen，C.M.；Liotta，F.Chem.Rev.1995，95，2003；b)P.Margaretha，Helv.Chim.Acta2014，97，1027；c)Poplata，S.；A.；Zou，Y.；BachT.Chem.Rev.2016，116，9748.]。目前，光催化[2+2]环加成反应多应用于分子内研究，而底物范围更为广阔的分子间[2+2]环加成反应报道较少，且这些已有分子间光催化[2+2]环加成反应实例具有如下缺陷：如原料自身易聚合，产物区域、立体选择性差等。1971年，Evanega报道了异喹诺酮与大量过量(≥10倍摩尔量)的2，3-二甲基-2-丁烯，异丁烯，1，1-二氯乙烯在高压汞蒸气紫外灯照射6-9天产生异喹诺酮自身“头对头”二聚产物及相应[2+2]分子间1∶1环加成产物。该反应中当2，3-二甲基-2-丁烯或异丁烯参与反应时均有副产物异喹诺酮自身“头对头”二聚产物产生，产率(9-30％)。而当1，1-二氯乙烯参与反应时，有两种加成方式即“头对头”、“头对尾”产物产生，产率81％、19％。仅当异丁烯参与反应时，只有头对头方式加成产物生成，产率70％[Evanega，G.R.；Fabiny，D.L.TetrahedronLett.1971，12，1749]。1981年，Kankeo小组报道了类似反应：4-乙酰氧基或3-甲氧基-2甲基易奎宁-1(2H)-酮与极大过量烯烃发生“头对头”方式[2+2]环加成反应，产率54-96％，dr1∶1-1∶3。1985年，Kankeo小组报道了在350nm波长光照射30分钟，2-(ω-烷烯基)异奎宁酮发生分子内[2+2]环加成反应生成相应四元环产物，产率70-74％。此类产物长时间光照或在300nm波长光照下发生烯烃复分解反应生成副产物邻位烯丙基取代苯甲酰胺产物[Naito，T.；Kaneko，CTetrahedronLett.1981，22，2671]。近年来，Bach小组发表了一系列异奎宁酮发生分子内[2+2]不对称环加成反应合成生物碱的工作[a)Bach，T.；Hehn，J.P.Angew.Chem.，Iht.Ed.2011，50，1000；b)Brimioulle，R.；Bach，T.Science2013，342，840；.c)Coote，S.C.；Bach，T.J.Am.Chem.Soc.2013，135，14948；d)Coote，S.C.；A.；Bach，T.Chem.-Eur.J.2015，21，6906；e)K.-H.；A.；Bach，T.Synthesis2015，47，2869]。1987年，Neier小组利用125W中压汞灯作为光源，实现了N-甲氧基羰基-5，6-二氢-4-吡啶酮与烯烃发生分子间[2+2]环加成反应，产率65-96％，dr1.5∶1-3∶1[a)Guerry，P.；Neier，R.Chimia1987，41，341；b)Guerry，P.；Neier，R.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1989，1727；c)Aeby，D.；Eichenberger，E.；Haselbach，E.；Suppan，P.；Guerry，P.；Neier，R..Photochem.Photobiol.1990，52，283；Guerry，P.；Blanco，P.；Brodbeck，H.；Pasteris，O.；Neier，R.Helv.Chim.Acta.1991，74，163.]Comins小组则利用该类反应合成了多种生物碱[a)Comins，D.L.；Zheng，X.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1994，2681；b)Comins，D.L.；Lee，Y.S.；Boyle，P.D.TetrahedronLett.1998，39，187；c)Comins，D.L.；Zhang，Y.-m.；Zheng，X.Chem.Commun.1998，2509；d)Comins，D.L.；Williams，A.L.Org.Lett.2001，3，3217；e)Comins，D.L.；Zheng，X.；Goehring，R.R.Org.Lett.2002，4，1611.]。1985年，Adembri发现在低压汞灯照射下(入≥365nm)，N-苄基-1，4-二氢吡啶酰胺化合物与丙烯腈可发生[2+2]环加成反应[Adembri，G.；Camparini，A.；Donati，D.；Fusi，S.；Ponticelli，F.；Scotton，M.Heterocycles，1985，23，2885.]，产率为64％，有四个非对映异构体产物，产物区域选择性低(2∶3)、立体选择性较差(de5％，de15％)，此外产物不稳定不能直接分离得到[a)Adembri，G.；Camparini，A.；Donati，D.；Fusi，S.；Ponticelli，F.；Scotton，M.TetrahedronLett.，1983，24，5399；b)Adembri，G.；Camparini，A.；Donati，D.；Fusi，S.；Ponticelli，F.Heterocycles，1985，23，2885；c)Adembri，G.；Camparini，A.；Donati，D.；Fusi，S.；Ponticelli，F.VICon-vegnoNaz.Chim.Farm.Alghero，14-18Ottobre1987，p.8]。依据以上研究发现，2-氮杂二环[4.2.0]辛烷类化合物在医药、生物领域有巨大应用前景。而合成该类化合物较为直接的光催化[2+2]环加成方法存在以下缺陷如：1.需要高能紫外区域光源；2.底物局限于异奎宁酮、5，6-二氢-4-吡啶酮、缺电子烯烃；3.反应化学选择性、区域选择性及立体选择性差。上述合成上的不足使该类化合物在医药、生物领域没有被很好开发利用，因此发展可见光催化的高效高选择性合成2-氮杂二环[4.2.0]辛烷类化合物具有重大意义。1，4-二氢吡啶作为还原型辅酶类似物自其合成以来就受到广泛关注。1，4-二氢吡啶是一类1，4-二氢吡啶(1，4-DHP)结构化合物，在生物体内可作为一类钙离子通道拮抗剂，并展现多种生物活性如抗菌，抗肿瘤抗艾滋等活性，已有多种此类结构药物如尼非地平、拉西地平等用于临床。此类药物通过对1，4-二氢吡啶结构进行修饰，改善了此类本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷化合物，所述2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷化合物如式III或式IV所示：

【技术特征摘要】
1.一类2-氮杂二环[4.2.0]辛烷化合物，所述2-氮杂二环[4.2.0]辛烷化合物如式III或式IV所示：式III、IV中，R1任选自氢、C1-C16的烷基、C3-C15环烷基或酰胺基；所述烷基、环烷基上的H不被取代或被1个以上的取代基A取代，所述取代基A包括C2～C1o的酯基或羟基；R2任选自苯基、式IX所示的取代苯基、C8-C19的苯并环烷基或C5～C19的含N的杂环芳基A，所述杂环芳基A包括吲哚基或吡啶基；或R1、R2连接成环，形成C8-C19的苯并环烷基。R9任选自氢、或R2与R9与四元环上的两个碳连接成环，形成C8-C19的苯并环烷基或C8～C19的含N，O，S的苯并杂环基C；R任选自氢、C1-C16的烷基、苯基、式IX所示的取代苯基或C4～C10的含N，O，S的杂环芳基D；所述C1-C16的烷基上的H不被取代或被1个以上的取代基E取代，所述取代基E包括C1～C10的烷基硅氧基、羟基、卤素或苯基；所述含N，O，S的杂环芳基D包括吡啶基或噻吩基；R3任选自C2～C10的酯基、腈基、C1～C10的醛基或C1～C10的羟基烷基，所述酯基上的取代基包括C1-C9的烷基或烯丙基；所述R4任选自C2～C10的酯基、腈基、C1～C10的醛基或C1～C10的羟基烷基，所述酯基上的取代基包括C1-C9的烷基或烯丙基；R5任选自氢或C1-C16的烷基；式IX中，R6、R7、R8任选自H、卤素、C1-C16烷基、三氟甲基、C1-C10的烷氧基中的任意一种。2.如权利要求1所述的2-氮杂二环[4.2.0]辛烷化合物，其特征在于所述R1为氢、甲基、丙基、正己基、甲氧基羰基正丙基、羟基正丁基、环丙基、乙酰胺基、吲哚基；所述R2为苯基、式IX所示的取代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、N-甲基-1(H)吲哚-1(H)基；所述取代苯基为以下取代基单取代的取代苯基：甲基、甲氧基、三氟甲基、F、Br；或R1、R2连接成环，成环的两个碳连在同一个碳原子上，形成二氢茚、四氢萘基或6，7，8，9-四氢-苯骈[7]轮烯。R9为H或R2与R9与四元环上的两个碳连接成环，形成2，3-二氢茚或2-(1H)奎宁酮；所述R为氢、正丙基、正丁基、苯基乙基、(5-叔丁基二甲基硅氧基)正戊基、溴代正戊基、苯基、式IX所示的取代苯基、噻吩基；所述取代苯基为以下取代基单取代的取代苯基：甲基、甲氧基、三氟甲基；所述R3为甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙基氧羰基、腈基、羟甲基；所述R4为甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、腈基、醛基；所述R5为氢、甲基或乙基。3.如权利要求1所述的2-氮杂二环[4.2.0]辛烷类化合物的合成方法，其特征在于所述方法为：在惰性气体保护下，在有机溶剂中，以式I所示的1，4-二氢吡啶类化合物和式II所示的烯烃为原料，在催化剂的作用下，在可见光照射下，反应制得式III或式IV所示的2-氮杂二环[4.2.0]辛烷类化合物；反应式如下所示：式I或式II中，R1任选自氢、C1-C16的烷基、C3-C15环烷基或酰胺基；所述烷基、环烷基上的H不被取代或被1个以上的取代基A取代，所述取代基A包括C2～C10的酯基或羟基；R2任选自苯基、式IX所示的取代苯基、C8-C19的苯并环烷基或C5～C19的含N的杂环芳基A，所述杂环芳基A包括吲哚基或吡啶基；或R1、R2连接成环，形成C8-C19的苯并环烷基。R9任选自氢、或R2与R9与四元环上的两个碳连接成环，形成C8-C19的苯并环烷基或C8～C19的含N，O，S的苯并杂环基C；R任选自氢、C1-C16的烷基、苯基、式IX所示的取代苯基或C4～C10的含N，O，S的杂环芳基D；所述C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆展，王成凤，夏宏光，曾欣程，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33