本发明专利技术公开了一种普拉格雷类衍生物其制备方法和药用组合物的用途，具体而言涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐或者前药、其制备方法、包括其的药物组合物以及化合物或药物组合物在医药上的用途，特别是用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成，其中通式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同。
A kind of prasugrel derivative and its preparation method and medicinal composition
The invention discloses a prasugrel derivative and its preparation method and medicinal composition thereof, in particular relates to compounds of formula (I) compound shown or stereoisomers, hydrates, solvates, eutectic, pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof and a preparation method, including its pharmaceutical compositions and compounds or pharmaceutical composition for use in medicine, especially for the prevention or treatment of atherosclerotic disease, myocardial infarction, ischemic stroke, cerebral thrombosis, peripheral artery disease, acute coronary syndrome or after interventional therapy of coronary thrombosis, the general formula (I) in the definition of the substituent and specification definition the same.
【技术实现步骤摘要】
一种普拉格雷类衍生物其制备方法和药用组合物的用途
本专利技术涉及普拉格雷类衍生物及其非毒性药学可接受的盐，其制备方法、含它们的药物组合物及其作为药物的用途，特别是用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成。
技术介绍
心肌梗死是当今世界上致死率最高的的疾病之一，它主要是由冠状动脉血栓引起的。粥样硬化斑块破裂引起内皮损伤后，血小板会粘附于内皮下基质并互相聚集，形成一个趋血栓阻塞性的表面后进一步引起血管的阻塞(NatureReviews，2010，9，154-169)。鉴于血小板在血栓形成过程中所起的关键作用，抗血小板聚集药物阿司匹林和氯吡格雷联合应用被认为是临床上治疗急性冠脉综合症的“标准治疗法”，但是临床数据表明有15％～40％的患者对该治疗方法是没有效果的，这样的患者发生支架置入后的血栓形成、心肌梗死的可能性相当大(Circulation，2000，102，624-629)。而且这两种抗血小板的一线药物都存在一些缺陷，首先阿司匹林作为抗血小板的基础治疗药，尽管历史悠久，但是存在着复发风险，即部分所谓存在“阿司匹林抵抗(也称为阿司匹林治疗反应变异)”的患者中不能有效抑制血小板聚集，估计占用药者的5％-60％(MayoClinProc，2006，81：518-526)。氯吡格雷作为第二代P2Y12受体拮抗剂，是目前世界范围内应用最为广泛的抗血小板凝集药物，氯吡格雷是一个前体药物，它在体内经过肝脏P450酶系的两步氧化代谢产生活性代谢物，活性代谢物与血小板表面P2Y12受体形成共价结合，通过拮抗P2Y12受体从而抑制血小板的凝集，氯吡格雷在临床上存在很多缺陷，包括起效时间比较长(大约在服药后6h)，消除时间较长(5-7天)，并且患者之间个体差异较大(Circulation.2004；109：166-171)，约有21％的患者存在“氯吡格雷抵抗”现象。。普拉格雷为第三代P2Y12受体拮抗剂，它也是一个前体药物，需要肝脏CYP3A4代谢成活性产物后，不可逆地抑制P2Y12受体。由于普拉格雷能快速代谢形成活性代谢物，并且将原来氯吡格雷甲酯结构改变为羰基环丙烷结构，避免了肝脏酯酶的酯解作用，因此其口服生物利用度较氯吡格雷大为提高(JThrombHaemost.2007，5，1545-51)。临床试验也证明在健康志愿者中，冠心病患者中及在介入手术中，普拉格雷比氯吡格雷的标准剂量或更高剂量有更快速、更持续和更强的血小板抑制作用。虽然普拉格雷能更快速、更有效地抑制血小板聚集，但是其抗血小板作用越强也越容易引起出血。在共有13608名拟行冠脉介入治疗的中危至高危患者参加的普拉格雷三期临床TRITON-TIMI38试验中，相比较氯吡格雷治疗组，普拉格雷组主要出血发生率高，为2.4％对1.8％；并且威胁生命的出血普拉格雷组也高，为1.4％对0.9％(P＝0.01)，其中包括非致命性出血(1.1％对0.9％，P＝0.23)和致命性出血(0.4％对0.1％，P＝0.002)，所以，在急性冠脉综合征择期介入治疗中，普拉格雷比氯吡格雷虽能显著减少缺血事件的发生率，包括支架内血栓，但是其出血的危险性增加(NEngJMed.2007357(20)：2001-2015)。普拉格雷的其他不良反应是血小板减少和中性粒细胞减少等不良反应，很容易引起病人的排斥心理，不利于用药。为降低其不良反应，对其进行结构修饰是十分必要的。
技术实现思路
：本专利技术的目的是提供一种普拉格雷类衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐或者前药，具有以下结构通式：其中:n为0至5的整数；R1是氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、酰氧基；本专利技术的另一目的在于提供2-甲基-4-硝基咪唑衍生物的制备方法可按一下流程进行制备：其中，R1和n如权利要求1中所定义,R2如权利要求2中所定义；上述制备路线中化合物（II）包括消旋、（S）-构型、（R）-构型。上述化合物（I）包括消旋体、S构型、R构型。本专利技术的第三目的在于提供一种含治疗有效剂量的新化合物的组合物。本专利技术的第四目的在于提供一种本专利技术新化合物用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成。本专利技术化合物可以单位剂量形式给药，给药途径可以为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔。本专利技术的化合物给药途径可以为静脉给药，包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针等药学上可接受的制剂。本专利技术的化合物可以用于预防、改善和/或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成。特别适合用于用作人和兽医用药的化学治疗活性化合物。本专利技术的化合物按总重量给药，其量为每kg体重0.5-1000mg，最好24小时的用量为每kg体重1-500mg，亦可采用几次给药方法。本专利技术的制备方法具有反应条件温和，收率高，操作简易，具有工业化的前景；本专利技术也涉及相应的药物中间体及药物组合物；本专利技术所述的衍生物制成的口服制剂具有生物利度高、吸收快、稳定性好等特点；本专利技术所述的衍生物水溶性好，可制成注射剂，处方中不用加入表面活性剂等存在安全性不足的辅料，一方面可以增加制剂的稳定性，另一方面可减少或去除注射痛，增加患者的依从性。下面结合实施例对本专利技术作进一步详细说明，但应理解本专利技术的范围非仅限于这些实施例的范围。实施例1化合物1的合成将45g氯乙酸的氯仿溶液用冰浴冷却，使溶液温度降到5℃以下，然后分批加入化合物（II）11.5g，控制内部温度不超过10℃，加完后使浴温自然升至室温，并搅拌反应4h，然后滤除不溶物，少量氯仿洗涤后合并氯仿液，然后水洗两次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物1。实施例2化合物2的合成将64g氯乙酸乙酯的氯仿溶液用冰浴冷却，使溶液温度降到5℃以下，然后分批加入化合物（II）11.5g，控制内部温度不超过10℃，加完后使浴温自然升至室温，并搅拌反应4h，然后滤除不溶物，少量氯仿洗涤后合并氯仿液，然后水洗两次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物2。实施例3化合物3的合成将72g氯乙酸乙酯的氯仿溶液用冰浴冷却，使溶液温度降到5℃以下，然后分批加入化合物（II）11.5g，控制内部温度不超过10℃，加完后使浴温自然升至室温，并搅拌反应4h，然后滤除不溶物，少量氯仿洗涤后合并氯仿液，然后水洗两次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物3。实施例4化合物4的合成将45g氯乙酸乙酯的氯仿溶液用冰浴冷却，使溶液温度降到5℃以下，然后分批加入化合物（II）13g，控制内部温度不超过10℃，加完后使浴温自然升至室温，并搅拌反应4h，然后滤除不溶物，少量氯仿洗涤后合并氯仿液，然后水洗两次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物4。实施例5抗血小板聚集活性试验药品及制剂：阳性药为氯本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I) 所示的普拉格雷类衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐或者前药，其中：
【技术特征摘要】
1.式(I)所示的普拉格雷类衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐或者前药，其中：其中:n为0至5的整数；R1是氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、酰氧基。2.一种权利要求1中所述的普拉格雷类衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐或者前药的制备方法，所述制备方法包括使式()所示化合物与式()所示化合物反应的步骤：其中，R1和n如权利要求1中所定义；R2是F、Cl、Br、I或C1-C10烷氧基。3.含有权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：陆华龙，
申请(专利权)人：陕西合成药业股份有限公司，江苏天地人和药业有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西,61
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