白桦脂酸和/或白桦脂醇作为制备阻断炎癌转化和/或预防肿瘤发生的药物的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种物质作为制备预防肿瘤发生的产品的应用，所述产品为选自药品、保健品、食品的一种，该物质是从下列中选出的：白桦脂酸、白桦脂醇、白桦脂酸的衍生物、白桦脂醇的衍生物，以及前述化合物中选出的至少两种的混合物。所述预防肿瘤发生包括阻断炎癌转化、治疗癌前病变和阻止肿瘤的发生中的至少一种。具体地，所述预防肿瘤发生包括治疗消化道癌前病变和预防消化道炎症转变为消化道肿瘤中的至少一种。

Betula platyphylla and / or Betula platyphylol used as a drug to block the transformation and / or prophylaxis of cancer in inflammatory cancer

The invention provides a material for preparation of tumor prevention products, the product is a kind of selected drugs and health care products and food, the material is selected from the following: derivatives of betulinic acid, betulin, betulinic acid, betulin derivatives, and at least two of the selected compounds in the mixture. The prevention of cancer includes at least one of the cases of blocking the transformation of inflammatory cancer, treating precancerous lesions, and preventing the occurrence of tumor. Specifically, the prevention of cancer includes at least one of the changes in the treatment of the precancerous lesions of the digestive tract and the transformation of the digestive tract inflammation into the digestive tract tumor.

【技术实现步骤摘要】
白桦脂酸和/或白桦脂醇作为制备阻断炎癌转化和/或预防肿瘤发生的药物的应用
本专利技术属于预防肿瘤药物领域，具体涉及白桦脂酸和/或白桦脂醇作为制备阻断炎癌转化和/或预防肿瘤发生的药物、保健品、食品的应用。
技术介绍
据统计，大约有15％的癌症是由慢性炎症特别是溃疡性炎症促发的，近年来流行病学调查与科学研究结果证实多种慢性炎症与肿瘤的发生有关。例如，消化道肿瘤发生率居高不下，和多种炎症有密切关系，包括食管炎和Barrett食管与食管癌发生、慢性胃炎和幽门螺杆菌感染与胃癌发生、炎症性肠病与结直肠癌发生、肝炎与肝癌发生，慢性胰腺炎与胰腺癌发生，等。消化系统肿瘤像肝癌、胃癌和肠癌的发生尤其与炎症密切相关，以肠炎癌转化为例，慢性炎症可严重增加炎症性肠病(IBD)患者的致癌风险，有研究发现在30年的病程中，累积约18％的IBD患者最终进展为大肠癌[1-2]。在炎症微环境中，免疫细胞能够释放多种细胞因子、趋化因子等免疫调节分子，通过激活体细胞内的NF-κB、AP-1、STAT、SMAD等关键转录因子，引起体细胞基因组、表观遗传学变化，导致细胞增殖、凋亡和分化等异常[3-4]。在动物实验中已证实炎症相关性大肠癌与APC，p38，TGF-β，PI3K等基因的突变、表达异常及细胞因子TNF-α,IL-6，TGF-β等密切相关[5]。同时，炎症微环境中大量存在的活性氧、活性氮等基团，不仅通过影响DNA和蛋白质的化学修饰来影响体细胞的表观基因组变化[6]，而且在DNA损伤中发挥关键作用[7]，从而导致体细胞的基因组、表观基因组持续暴露在高风险环境中，最终引起体细胞变异和肿瘤发生。所以如何阻断轻度炎症-重度炎症-肿瘤的转化对于预防肿瘤具有极为重要的意义，而发现具有相关阻断和抑制炎癌转化作用的药物也成为近年来备受人们关注的重点。预防肿瘤和治疗肿瘤是截然不同的两个概念。目前虽然抗肿瘤药物很多，但迄今为止发现的能够有效预防肿瘤发生的药物还很少见。最近有研究报道长期服用阿司匹林的人群结肠癌发病率降低24％[8]，胃肠道癌症死亡率整体下降35％[9]，机制可能涉及对COX2和NF-κB的抑制作用，及DNA错配修复等方面[10]。但英国牛津大学和JohnRadcliffe医院PeterRothwell教授指出健康中年人群服用阿司匹林所致的出血风险会部分抵消其带来的获益，因为阿司匹林是一种血液稀释剂，它容易损耗胃部的保护性黏膜导致消化道出血，甚至还会造成脑出血[9]。所以阿司匹林在临床上被用于防止和阻断胃肠道炎癌转化方面的安全性还值得人们进一步研究和确定。还有一种具有预防肠癌发生的药物是治疗关节炎的药物塞来昔布(Celecoxib)，塞来昔布是一种COX-2抑制剂，该药的一个新的适应症是能够预防肠癌发生[11]，但该药也有头痛、眩晕、便秘、恶心、腹痛、腹泻、消化不良、胀气、呕吐等副作用。除此之外，具有防止、阻断消化道炎癌转化且安全性好的药物还未见报道。由此可见，发现预防肿瘤发生的药物，周期长，难度大。白桦脂酸，一种五环三菇类化合物，目前的主要来源有三种途径：第一，从天然植物中提取分离得到。这种方式消耗大量溶剂，得率低，杂质不易分离，故很少采用；第二，以白桦脂醇为前体，通过有机合成得到白桦脂酸。这种方式已经应用于工业生产，可以得到工业规模的白桦脂酸，是现在市场上白桦脂酸的主要来源；第三，以白桦脂醇为前体，通过微生物转化生成白桦脂酸。这种方式代表了未来植物提取行业的新方向，但是目前还存在很多技术难题未能解决。目前，白桦脂酸已被证实具有抑制HIV活性[12]，抗疟[13]，抗炎[14]，抗蠕虫[15]等多种生物活性。白桦脂酸的最初报道主要是对黑素瘤具有专一的细胞毒性[16],但近年来发现,白桦脂酸对许多其他癌细胞都具有较为广谱的生物活性，包括神经母细胞瘤[17]、白血病[18]、卵巢癌[19]、乳腺癌[20]、肺癌[21]、直肠癌[22]、结肠癌[23]等多种癌细胞具有抑制作用。且在多种癌细胞系中白桦脂酸具有明确的选择性细胞毒性，并且对正常的细胞只有微弱的细胞毒性[24]，但其对炎症引发的各种肿瘤的发生的预防作用从未见报道。白桦脂醇与白桦脂酸生物活性区别不大，但也有报道明确称白桦脂酸的抗肿瘤活性比白桦脂醇强[25]，文献调研也未发现有关其对炎症引发的肠癌、胃癌等消化道炎癌转化治疗作用的报道。
技术实现思路
阻断炎癌转化的预防肿瘤药物是独立于抗肿瘤药物、抗炎药物的一个专门领域。由于抗肿瘤药物研究是直接用肿瘤细胞系或肿瘤组织来进行研究，临床上对应的是肿瘤中晚期的治疗。这与预防肿瘤发生，尤其是阻断正常细胞或组织向肿瘤的转化功能是完全不同的概念。同时，预防炎癌转化的药物和抗炎药也不是一个概念，目前众多的抗炎药物并不具有预防肿瘤的功能。例如，阿司匹林能够阻断炎癌转化，但是阿司匹林并不是抗肿瘤药物，也不是抗炎药物。本专利技术的目的在于提供白桦脂酸(醇)作为阻断肠道炎癌转化和预防肿瘤药物的应用，可用于消化道肿瘤特别是肠癌的预防。本专利技术涉及的药物成分白桦脂酸(醇)，其提取技术成熟，得率较高，成本低廉。白桦脂酸制备主要分为直接提取、化学合成和微生物转化三种方法。其中，直接提纯技术成熟，如2007年杨春华[26]等用乙醇提取悬铃木树皮中的白桦脂酸,经抽滤干燥,得到纯度为95％以上的白桦脂酸结晶。研究表明干燥的白桦树皮的外皮中含有约13％的白桦脂醇[27]。正因为白桦脂醇在白桦树皮中含量相对较高，目前其获得途径主要通过直接提取，主要采用溶剂回流提取法和重结晶提纯法。如2005年韩世岩等利用四氢吠喃一苯混合溶剂法分离纯化桦木醇纯度可达94.53％[28]。本专利技术人经过一系列实验，证实了白桦脂酸(醇)具有抑制炎症到肿瘤发生的功效。本专利技术提供了一种物质作为制备预防肿瘤发生的产品的应用，所述产品为选自药品、保健品、食品的一种，该物质是从下列中选出的：白桦脂酸、白桦脂醇、白桦脂酸的衍生物、白桦脂醇的衍生物，以及前述化合物的中选出的至少两种的混合物。所述预防肿瘤发生包括阻断炎癌转化、治疗癌前病变和阻止肿瘤的发生中的至少一种。具体地，所述预防肿瘤发生包括治疗消化道癌前病变和预防消化道炎症转变为消化道肿瘤中的至少一种。根据本专利技术的一个方面，提供了一种物质作为制备抑制炎癌转化的药物的应用，该物质是从下列中选出的一种：白桦脂酸，白桦脂醇，白桦脂酸的衍生物，白桦脂醇的衍生物，以及混合物，包含从白桦脂酸、白桦脂醇、白桦脂酸的衍生物、白桦脂醇的衍生物组成的组中选出的至少两种。根据本专利技术的一个进一步的方面，上述白桦脂酸属于羽扇烷型五环三菇类化合物，分子式为C30H48O3，分子量为456.71；结构式为：根据本专利技术的一个进一步的方面，上述白桦脂醇属于羽扇豆烷型的五环三菇烯类化合物，分子式为C30H50O2，分子量为442.72；结构式为：根据本专利技术的另一个方面，提供了一种物质作为制备预防肿瘤发生的产品的应用，所述产品为选自药品、保健品、食品的一种，所述物质是从下列中选出的一种：白桦脂酸，白桦脂醇，以及白桦脂酸的衍生物，白桦脂醇的衍生物，以及混合物，包含从白桦脂酸、白桦脂醇、白桦脂酸的衍生物、白桦脂醇的衍生物组成的组中选出的至少两种。根据本专利技术的一个进一步的方面，上述预防肿瘤发生包括阻断炎癌转化、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种物质作为制备抑制炎癌转化的产品的应用，所述产品为选自药品和保健品的一种，该物质是从下列中选出的一种：白桦脂酸，白桦脂醇，白桦脂酸的衍生物，白桦脂醇的衍生物，以及包含从白桦脂酸、白桦脂醇、白桦脂酸的衍生物、白桦脂醇的衍生物组成的组中选出的至少两种的混合物。

【技术特征摘要】
2016.10.11 CN 20161088924911.一种物质作为制备抑制炎癌转化的产品的应用，所述产品为选自药品和保健品的一种，该物质是从下列中选出的一种：白桦脂酸，白桦脂醇，白桦脂酸的衍生物，白桦脂醇的衍生物，以及包含从白桦脂酸、白桦脂醇、白桦脂酸的衍生物、白桦脂醇的衍生物组成的组中选出的至少两种的混合物。2.根据权利要求1所述的应用，其中，白桦脂酸属于羽扇烷型五环三菇类化合物，分子式为C30H48O3，分子量为456.71；结构式为：3.根据权利要求1所述的应用，其中，白桦脂醇属于羽扇豆烷型的五环三菇烯类化合物，分子式为C30H50O2，分子量为442.72；结构式为：4.一种物质作为制备预防肿瘤发生的产品的应用，所述产品为选自药品、保健品、食品的一种，该物质是从下列中选出的一种：白桦脂酸，白桦脂醇，以及白桦脂酸的衍生物，白桦脂醇的衍生物，以及包含从白桦脂酸、白桦脂醇、白桦脂酸的衍生物、白桦脂醇的衍生物组成的组中选出的至少两种的混合物。5.根据权利要求4所述的应用，其中，白桦脂酸属于羽扇烷型五环三菇类化合物，分子式为C30H48O3，分子量为456.71；结构式为：6.根据权利要求4所述的应用，其中，白...

【专利技术属性】
技术研发人员：李梢，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京,11