The invention relates to a preparation method of 13324 AR, the invention uses chiral ligands of chiral synthesis of AR 13324, compared with the existing chiral HPLC method or SFC method, using the method of chemical synthesis was prepared by AR 13324 has the characteristics of simple operation, low cost, simple synthesis, high purity of obtained chiral monomer, and high yield.
【技术实现步骤摘要】
一种AR-13324的制备方法
本专利技术涉及医药领域,具体涉及ROCK激酶和去甲肾上腺素转运体抑制剂,更具体的涉及AR-13324抑制剂的制备方法。
技术介绍
AR-13324是ROCK激酶和去甲肾上腺素转运体抑制剂。现有方法中通常通过手性HPLC法或者SFC法进行制备,HPLC法是目前的常用方法,但手性固定相的成本太高,手性流动相添加剂使色谱条件复杂化;采用SFC(超临界流体色谱)制备AR-13324存在同样的问题,不仅成本高、而且收率还低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种操作简单、成本低的AR-13324的制备方法。本专利技术的具体技术方案如下:一种AR-13324的制备方法,利用手性配体手性诱导合成AR-13324,手性配体的结构式如式5所示:X为OTBS、OTIPS,Y为Ph、Bn、t-bu、4-硝基苯基或4-甲氧基苯基,A为氧或硫。优选的手性配体的合成步骤如下:(1)通过TBSCl或TIPSCl对4-(羟基甲基)苯乙酸中的羟基进行保护,得到粗品化合物4;X为OTBS、OTIPS,(2)将化合物4、不对称合成手性助剂溶于有机溶剂中,加入草酰氯,干冰丙酮降温,在催化剂作用下反应得到手性配体,手性配体的结构式如式5所示:X为OTBS、OTIPS,Y为Ph、Bn、t-bu、4-硝基苯基或4-甲氧基苯基,A为氧或硫。优选的利用手性配体手性诱导合成AR-13324包括如下步骤:(1)通过TBSCl或TIPSCl对4-(羟基甲基)苯乙酸中的羟基进行保护,得到粗品化合物4;X为OTBS、OTIPS,(2)将化合物4、不对称合成手性助剂溶于有机溶剂中,加 ...
【技术保护点】
一种AR‑13324的制备方法,其特征在于利用手性配体手性诱导合成AR‑13324,手性配体的结构式如式5所示:
【技术特征摘要】
1.一种AR-13324的制备方法,其特征在于利用手性配体手性诱导合成AR-13324,手性配体的结构式如式5所示:X为OTBS、OTIPS,Y为Ph、Bn、t-bu、4-硝基苯基或4-甲氧基苯基,A为氧或硫。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于手性配体的合成步骤如下:(1)通过TBSCl或TIPSCl对4-(羟基甲基)苯乙酸中的羟基进行保护,得到粗品化合物4;X为OTBS、OTIPS,(2)将化合物4、不对称合成手性助剂溶于有机溶剂中,加入草酰氯,干冰丙酮降温,在催化剂作用下反应得到手性配体,手性配体的结构式如式5所示:X为OTBS、OTIPS,Y为Ph、Bn、t-bu、4-硝基苯基或4-甲氧基苯基,A为氧或硫。3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于利用手性配体手性诱导合成AR-13324包括如下步骤:(1)通过TBSCl或TIPSCl对4-(羟基甲基)苯乙酸中的羟基进行保护,得到粗品化合物4;X为OTBS、OTIPS,(2)将化合物4、不对称合成手性助剂溶于有机溶剂中,加入草酰氯,干冰丙酮降温,在催化剂作用下反应得到手性配体,手性配体的结构式如式5所示:X为OTBS、OTIPS,Y为Ph、Bn、t-bu、4-硝基苯基或4-甲氧基苯基,A为氧或硫;(3)将化合物5、六甲基二硅胺钠、化合物13溶于有机溶剂中,干冰丙酮降温,搅拌反应,然后升温至室温并搅拌过夜,得到粗品化合物6,过柱纯化得到纯品化合物6;X为OTBS、OTIPS,Y为Ph、Bn、t-bu、4-硝基苯基或4-甲氧基苯基,A为氧或硫;(4)将化合物6加入有机溶剂和水中,冰水冷却,然后加入氢氧化锂,搅拌反应,调节PH值,减压蒸出有机溶剂、然后过滤,滤液经萃取、干燥、减压蒸干得到化合物7;X为OTBS、OTIPS;(5)将化合物7、1-羟基苯并三唑、三乙胺加入到干燥二氯甲烷中,氮气保护,降温,向反应液中加入EDCI,升温搅拌,然后将反应液减压蒸干至无溶剂,向残余物中加入冰水,调节pH,经萃取、纯化得到化合物7A;X为OTBS、OTIPS;(6)将化合物7A、6-氨基异喹啉和EDCI加入吡啶中,氮气保护,然后加入4-二甲氨基吡啶,反应过夜,反应完全后减压蒸干得到化合物8;X为OTBS、OTIPS;(7)将化合物8溶于有机溶剂中,向其中加入水合肼,加热至回流,反应完成后冷却,过滤,得到化合物9;X为OTBS、OTIPS;(8)引入叔丁氧羰基对化合物9中的氨基进行保护,得到化合物10;X为OTBS、OTIPS;(9)将化合物10加入有机溶剂中,然后加入四丁基氟化氨进行反应,反应完成后减压蒸干,得到化合物11;(10)将2,4-二甲基苯甲酸和二甲基甲酰胺加于甲苯中,冷却,加入草酰氯,升温反应、反应完成后减压蒸干得到黄色油状物、将其溶于二氯甲烷中得到二氯甲烷的酰氯溶液;将化合物11、三乙胺、加入到二氯甲烷中,氮气保护,然后加入二氯甲烷的酰氯溶液,反应完成后减压蒸干,然后经洗涤、过滤后得到化合物12;(11)将化合物12溶于二氯甲烷中,然后加入甲磺酸或1,4-二氧六环的氯化氢溶液于室温下搅拌,减压旋蒸、过滤得到AR-1332...
【专利技术属性】
技术研发人员:李钰,
申请(专利权)人:上海韬勤生物医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:上海,31
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