呫酮类化合物及其衍生物在制备降血脂药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一类通式(Ⅰ)的，呫酮类化合物及其衍生物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和它们的混合物及其药学上可接受的盐及其组合物在制备具有预防和/或治疗高血脂症或者制备抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)的产品中的新用途。

Application of xanthene ketone compounds and its derivatives in preparing hypolipidemic drugs in

The invention relates to a kind of general formula (I), xanthene ketone compound and its derivatives, enantiomer, diastereomer salt composition and its body, racemates and mixtures thereof and pharmaceutically acceptable in the preparation of preventing and / or treating hyperlipidemia or inhibiting protein convertase subtilisin 9 (PCSK9) is the new application of the product.

【技术实现步骤摘要】
呫酮类化合物及其衍生物在制备降血脂药物中的应用
本专利技术涉及呫酮类化合物及其衍生物在制备降血脂产品中的新用途。
技术介绍
现代社会中，肥胖、高血压、高血脂等健康问题日益严峻。高血脂是一种常见的多发性代谢性疾病，常表现为血清总胆固醇(TC)或甘油三酯(TAG)水平过高，常见于中老年人，但随着饮食结构的改变及饮酒量上升，青年患病率也逐年增高。高血脂症引起的动脉粥样硬化是诱发冠心病、高血压、心脑血管疾病的主要原因，并与糖尿病密切相关。对血脂异常进行干预是心血管疾病初级及二级预防的基础，因此，研究和开发新型降血脂药物具有重要的现实意义。目前临床常使用的降血脂药物主要有他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂等。其中，他汀类药物因其药效和安全性的优势而居一线治疗地位，能有效降低血清中的LDL-C和TAG。贝特类降低TAG效果明显，烟酸缓释剂是最有效的升高HDL-C的药物，胆酸螯合剂和胆固醇抑制剂与他汀类联用，降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)作用明显。上述降脂药物虽然疗效确切，但大多数作用单一，具有易引起肝损伤、器质性病变、易反弹、复发率高、需长期服药等缺点，为临床用药带来了较大局限。此外，前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)作为与常染色体显性高胆固醇血症相关的新基因而成为新的治疗靶点。PCSK9的单克隆抗体(Evolocumab、Alirocumab等)、反义寡核苷酸、干扰小核糖核酸(siRNA)、模拟抗体蛋白药和小分子抑制剂等均能够抑制PCSK9，显著降低血清LDL-C，为难以接受大剂量他汀类药物治疗的患者提供了新选择。山竹果壳作为东南亚国家和地区的传统药物一直用于腹痛、腹泻、痢疾、霍乱、感染性创伤、化脓、慢性溃疡等疾病的治疗。山竹果壳中含有多种药理活性成分，包括呫酮类、黄酮类、蒽醌类、脂肪酸、糖类、蛋白质、无机元素等。其中，呫酮类化合物是山竹果壳化学成分研究的重点，也是山竹果壳提取物中主要药理活性物质的来源基础。
技术实现思路
本专利技术的目的在于呫酮类化合物及其衍生物在制备降血脂产品以及在制备PCSK9抑制剂中的新用途。本专利技术的一方面，提供了一种通式为(Ⅰ)的呫酮类化合物及其衍生物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和它们的混合物及其药学上可接受的盐在制备具有预防和/或治疗高血脂症或者制备抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)的产品中的应用：其中：R1～R8各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、氰基、硝基、砜基、亚砜基、C1～C10直链或支链饱和脂肪烷基或不饱和脂肪烷基、C1～C10直链或支链饱和脂肪羟烷基或不饱和脂肪羟烷基、C1～C10直链或支链饱和脂肪烃或不饱和脂肪烷氧基、C1～C10直链或支链饱和脂肪烃硫基或不饱和脂肪烃硫基、未取代或一取代或二取代含C1～C10的直链或支链饱和脂肪烃胺基、或未取代、取代的五～六元环烷胺基、含C1～C10的直链或支链饱和脂肪烃或不饱和脂肪烃基的低级烃酰基，低级烃酯基，低级烃酰胺基、含五～六元环的芳香烃酯基、酰胺基或杂环芳香烃酯基、酰胺基、C1～C10烷硫基或卤代C1～C10烷基、C2～C5烯基、C2～C5炔基、C3～C6环烷烃基、未取代、单取代或多取代五～六元单环芳香烃基、含1～3个N、O、S等杂原子的取代或未取代五～六元杂环芳香烃基、或稠环芳香烃基、稠环芳香杂环烃基。其中，R6为氢原子，或R1～R8均为氢原子或羟基，或R5为3-甲基-2-丁烯基的情况除外。优选地，所述的化合物为R1～R8的取代基独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、氰基、硝基、砜基、亚砜基、C1～C10直链或支链饱和脂肪烷基或不饱和脂肪烷基、C1～C10直链或支链饱和脂肪羟烷基或不饱和脂肪羟烷基、C1～C10直链或支链饱和脂肪烃或不饱和脂肪烷氧基、C1～C10直链或支链饱和脂肪烃硫基或不饱和脂肪烷硫基、未取代或一取代或二取代含C1～C10的直链或支链饱和脂肪烃胺基或未取代、取代的五～六元环烷胺基、含C1～C10的直链或支链饱和脂肪烃或不饱和脂肪烃基的低级烃酰基，低级烃酯基，低级烃酰胺基、含五～六元环的芳香烃酯基、酰胺基或杂环芳香烃酯基、酰胺基、C1～C10烷硫基或卤代C1～C10烷基、C2～C5烯基、C2～C5炔基、C3～C6环烷烃基、未取代、单取代或多取代五～六元单环芳香烃基、含1～3个N、O、S等杂原子的取代或未取代五～六元杂环芳香烃基、或稠环芳香烃基、稠环芳香杂环烃基。更优选地，所述的化合物为R5为氢原子或羟基或甲氧基，R1和R6同时为羟基，其余取代基至少一个为不饱和烃基。在上述任一优选例中，所述的化合物为R5为氢原子或羟基或甲氧基，R1和R6同时为羟基，其余取代基至少一个为烯基。在上述任一优选例中，所述的化合物为R5为氢原子或羟基或甲氧基，R1和R6同时为羟基，其余取代基至少一个为碳原子个数大于或等于3的烯基。在上述任一优选例中，所述的化合物为R5为氢原子或羟基或甲氧基，R1和R6同时为羟基，其余取代基至少一个为1,1-二甲基-2-丙烯基，或3-甲基-2-丁烯基，或3,7-二甲基-2,6-辛二烯基。在上述任一优选例中，所述的化合物为1,3,6-三羟基-7-甲氧基-2,8-双(3-甲基-2-丁烯基)-9H-呫吨-9-酮、1,6-二羟基-3,7-二甲氧基-2,8-双(3-甲基-2-丁烯基)-9H-呫吨-9-酮、1,3,6,7-四羟基-2,8-双(3-甲基-2-丁烯基)-9H-呫吨-9-酮、1,3,5,6-四羟基-4-(3-甲基-2-丁烯基)-9H-呫吨-9-酮、1,3,6,7-四羟基-8-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-(3-甲基-2-丁烯基)-9H-呫吨-9-酮、1,4,6,8-四羟基-7-(3-甲基-2-丁烯基)-9H-呫吨-9-酮、1,3,6-三羟基-7-甲氧基-4-(1,1-二甲基-2-丙烯基)-8-(3-甲基-2-丁烯基)-9H-呫吨-9-酮、1,3,6-三羟基-7-甲氧基-2-[(2E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯基]-9H-呫吨-9-酮、1,3,5,6-四羟基-2-(1,1-二甲基-2-丙烯基)-4,8-双(3-甲基-2-丁烯基)-9H-呫吨-9-酮、1,3,6-三羟基-7-甲氧基-8-[(2E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯基]-2-(3-甲基-2-丁烯基)-9H-呫吨-9-酮、1,5,6-三羟基-7-甲氧基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-9H-呫吨-9-酮、1,3,6-三羟基-5-甲氧基-2-(1,1-二甲基-2-丙烯基)-7-(3-甲基-2-丁烯基)-9H-呫吨-9-酮。本专利技术的另一方面，提供了所述的化合物包括作为活性成分的权利要求1-7项之化合物及其药用盐及药用载体在制备具有预防和/或治疗高血脂症或者制备抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)的产品中的应用。本专利技术的另一方面，提供了权利要求1中所述产品作为药物和/或保健品的应用。本专利技术的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。附图说明图1.呫酮类化合物的结构通式。图2.蛋白质印迹法检测呫酮类化合物对PCSK9蛋白表达水平的影响。图3.呫酮类化合物给药前后对PCSK9蛋白表达水平影响的统计结果。图4.呫酮类化合物给药前后SAMP8小鼠血浆甘油三酯比值。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式为(Ⅰ)的呫酮类化合物及其衍生物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和它们的混合物及其药学上可接受的盐在制备具有预防和/或治疗高血脂症或者制备抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)的产品中的应用：

【技术特征摘要】
1.一种通式为(Ⅰ)的呫酮类化合物及其衍生物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和它们的混合物及其药学上可接受的盐在制备具有预防和/或治疗高血脂症或者制备抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)的产品中的应用：其中：R1～R8各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、氰基、硝基、砜基、亚砜基、C1～C10直链或支链饱和脂肪烷基或不饱和脂肪烷基、C1～C10直链或支链饱和脂肪羟烷基或不饱和脂肪羟烷基、C1～C10直链或支链饱和脂肪烃或不饱和脂肪烷氧基、C1～C10直链或支链饱和脂肪烃硫基或不饱和脂肪烃硫基、未取代或一取代或二取代含C1～C10的直链或支链饱和脂肪烃胺基、或未取代、取代的五～六元环烷胺基、含C1～C10的直链或支链饱和脂肪烃或不饱和脂肪烃基的低级烃酰基，低级烃酯基，低级烃酰胺基、含五～六元环的芳香烃酯基、酰胺基或杂环芳香烃酯基、酰胺基、C1～C10烷硫基或卤代C1～C10烷基、C2～C5烯基、C2～C5炔基、C3～C6环烷烃基、未取代、单取代或多取代五～六元单环芳香烃基、含1～3个N、O、S等杂原子的取代或未取代五～六元杂环芳香烃基、或稠环芳香烃基、稠环芳香杂环烃基。其中，R6为氢原子，或R1～R8均为氢原子或羟基，或R5为3-甲基-2-丁烯基的情况除外。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的化合物为R1～R8的取代基独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、氰基、硝基、砜基、亚砜基、C1～C10直链或支链饱和脂肪烷基或不饱和脂肪烷基、C1～C10直链或支链饱和脂肪羟烷基或不饱和脂肪羟烷基、C1～C10直链或支链饱和脂肪烃或不饱和脂肪烷氧基、C1～C10直链或支链饱和脂肪烃硫基或不饱和脂肪烷硫基、未取代或一取代或二取代含C1～C10的直链或支链饱和脂肪烃胺基或未取代、取代的五～六元环烷胺基、含C1～C10的直链或支链饱和脂肪烃或不饱和脂肪烃基的低级烃酰基，低级烃酯基，低级烃酰胺基、含五～六元环的芳香烃酯基、酰胺基或杂环芳香烃酯基、酰胺基、C1～C10烷硫基或卤代C1～C10烷基、C2～C5烯基、C2～C5炔基、C3～C6环烷烃基、未取代、单取代或多取代五～六元单环芳香烃基、含1～3个N、O、S等杂原子的取代或未取代五～六元杂环芳香烃基、或稠环芳香烃基、稠环芳香杂环烃基。3.根据权利要求1-2任一权利要求所述的应用，其特征在于，所述的化合物为R5为氢原子或羟基或甲氧基，R1和R6同时为羟基，其余取代基至少一个为不饱和烃基。4.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：高小玲，胡朦，王小林，陈红专，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院，
类型：发明
国别省市：上海,31