地西他滨的冻干制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种地西他滨的冻干制剂及其制备方法。本发明专利技术冻干制剂包含地西他滨、葡甲胺、磷酸二氢钾以及氢氧化钠，大大提高了地西他滨的稳定性，并且本发明专利技术工艺简单易行，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
地西他滨的冻干制剂及其制备方法
本专利技术属于医药制剂领域，具体涉及一种含地西他滨的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
地西他滨是一种胞嘧啶类似物，属于DNA甲基转移酶抑制剂，磷酸化后直接与DNA结合抑制DNA甲基转移酶，引起DNA低甲基化和细胞分化凋亡。由于地西他滨在水溶液中极不稳定，水溶液环境中的水分子对其5-杂氮胞嘧啶环进行亲核攻击，使得5-杂氮胞嘧啶环发生断裂，降解为其α型无活性同分异构体。因此，按常规用水做溶剂制备不出稳定合格的冻干制剂。为了提高溶液稳定性，现有公知技术提出了多种解决该问题的技术方案，多采用先将地西他滨利用有机溶剂溶解，再和水混溶形成制剂水溶液的制备工艺，利用此制备工艺制备地西他滨冻干制剂会带来多方面的问题及安全隐患。首先有机溶剂的引入会造成成品制剂中含有较多的有机溶剂残留，而有机溶剂对人体毒性很大，会造成一系列的身体毒性；其次，冻干前制剂溶液中含有有机溶剂，会对冻干设备造成较大损害，而且在冻干过程中会导致主药随有机溶剂带出，影响药物制剂的成型性。中国专利CN101361718、CN102106831、CN10231922等专利提供了多种地西他滨冻干制剂制备的工艺，但是均使用了有机溶剂，用量从0.3～4.0％至5～80％不等，有机溶剂的使用给人体带来极大的副作用及身体毒害，不适宜于临床安全使用。中国专利CN101623267提供一种地西他滨与其他辅料直接分装的无菌粉末，但是由于地西他滨在水中溶解困难，临床使用时不能及时溶解，造成使用困难。中国专利CN101637458提供了一种通过pH调节剂调整到适宜的pH，并控制适宜的冻干温度，提高了地西他滨在制剂稳定性的制备工艺。中国专利CN102688199通过在极低温条件下控制地西他滨有关物质增长。温度控制对生产操作和人员提出了更高的要求，增加工艺的风险。此外，地西他滨在水中的溶解度较小，过低的温度更不利于地西他滨的溶解。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术旨在提供一种未使用有机溶剂的地西他滨冻干制剂，并且配制过程无需温度控制，工艺简单，易于操作。本专利技术提供一种稳定的地西他滨冻干制剂，包括地西他滨、葡甲胺、磷酸二氢钾及氢氧化钠。根据本专利技术的地西他滨冻干制剂，地西他滨和葡甲胺的质量比为1:1～1.5。根据本专利技术的地西他滨冻干制剂，地西他滨和磷酸二氢钾的质量比为1:1.2～1.5。根据本专利技术的地西他滨冻干制剂，地西他滨和氢氧化钠的质量比为1:0.2～0.5。根据本专利技术的地西他滨冻干制剂，各组分的重量百分比如下：根据本专利技术的地西他滨冻干制剂，地西他滨的单位剂量为10mg和50mg。根据本专利技术的地西他滨冻干制剂，各组分的重量如下：本专利技术的地西他滨冻干制剂，在制备过程中不需控制溶液的温度，在室温下制备即可，降低了工艺难度。此外，本专利技术制备的地西他滨冻干制剂具有良好的稳定性，经复溶后的样品在室温条件下放置8小时，或在2～8℃条件下放置16小时，仍满足用药要求，无需即配即用。另外，本专利技术提供了地西他滨冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)量取80％的注射用水，加入磷酸二氢钾、氢氧化钠，搅拌使其溶解；(2)加入活性炭，脱炭，得缓冲盐溶液，滤液备用；(3)量取20％的注射用水，依次加入葡甲胺、地西他滨，搅匀，超声，得混悬液。(4)将制备的缓冲盐溶液加至混悬液中，边加边搅拌，至药物完全溶解后，灌装、冻干，得地西他滨冻干制剂。本专利技术还提供了地西他滨冻干工艺：预冻阶段：-45℃保温6～8小时；一次升华：-35℃保持24小时，-30℃保持10～15小时，0℃保持3～6小时；二次干燥：30℃保持10～16小时；保温阶段：30℃保持5小时。具体实施方式以下实施例进一步描述本专利技术的技术方案。本专利技术实施例是为了说明本专利技术而做出，而不是对本专利技术的限制，所以在本专利技术的方法前提下对本专利技术的技术方案进行修改或等同替换均属于本专利技术的保护范围。实施例1制备方法：室温条件下，68.0g磷酸二氢钾、11.6g氢氧化钠溶于4000mL注射用水中，搅拌使其溶解，注入装有活性炭25g配置袋中，搅拌15分钟，脱炭，得缓冲盐溶液。取1000mL注射用水，加入50.0g葡甲胺，搅拌至溶解，然后加入50.0g地西他滨，超声，制备混悬液。将缓冲盐溶液加入地西他滨混悬液中，搅拌至溶解，得中间体药液；中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装5ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂。其中冷冻干燥过程如下：预冻阶段：-45℃保温7小时，-35℃保温24小时；一次升华：-30℃保持11小时，0℃保持5小时；二次干燥：30℃保持15小时；保温阶段：30℃保持5小时。实施例2制备方法：室温条件下，68.0g磷酸二氢钾、11.6g氢氧化钠溶于4000mL注射用水中，搅拌使其溶解，注入装有活性炭25g配置袋中，搅拌15分钟，脱炭，得缓冲盐溶液。取1000mL注射用水，加入65.0g葡甲胺，搅拌至溶解，然后加入50.0g地西他滨，超声，制备混悬液。将缓冲盐溶液加入地西他滨混悬液中，搅拌至溶解，得中间体药液；中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装5ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂，冻干工艺如制备实施例1。实施例3制备方法：室温条件下，68.0g磷酸二氢钾、11.6g氢氧化钠溶于4000mL注射用水中，搅拌使其溶解，注入装有活性炭25g配置袋中，搅拌15分钟，脱炭，得缓冲盐溶液。取1000mL注射用水，加入30.0g葡甲胺，搅拌至溶解，然后加入50.0g地西他滨，超声，制备混悬液。将缓冲盐溶液加入地西他滨混悬液中，搅拌至溶解，得中间体药液；中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装5ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂，冻干工艺如制备实施例1。实施例4制备方法：室温条件下，68.0磷酸二氢钾、11.6g氢氧化钠溶于4000mL注射用水中，搅拌使其溶解，注入装有活性炭25g配置袋中，搅拌15分钟，脱炭，得缓冲盐溶液。取1000mL注射用水加入50.0g地西他滨，超声，制备混悬液。将缓冲盐溶液加入地西他滨混悬液中，搅拌至溶解，得中间体药液；中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装5ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂，冻干工艺如制备实施例1。实施例5制备方法：室温条件下，60.0g磷酸二氢钾、10.0g氢氧化钠溶于4000mL注射用水中，搅拌使其溶解，注入装有活性炭25g配置袋中，搅拌15分钟，脱炭，得缓冲盐溶液。取1000mL注射用水，加入50.0g葡甲胺，搅拌至溶解，然后加入50.0g地西他滨，超声，制备混悬液。将缓冲盐溶液加入地西他滨混悬液中，搅拌至溶解，得中间体药液；中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装5ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂，冻干工艺如制备实施例1。实施例6制备方法：室温条件下，70.0g磷酸二氢钾、15.0g氢氧化钠溶于4000mL注射用水中，搅拌使其溶解，注入装有活性炭25g配置袋中，搅拌15分钟，脱炭，得缓冲盐溶液。取1000mL注射用水，加入50.0g葡甲胺，搅拌至溶解，然后加入50.0g地西他滨，超声，制备混悬液。将缓冲本文档来自技高网...

【技术保护点】
地西他滨冻干制剂，所述冻干制剂包含地西他滨、葡甲胺、磷酸二氢钾及氢氧化钠。

【技术特征摘要】
1.地西他滨冻干制剂，所述冻干制剂包含地西他滨、葡甲胺、磷酸二氢钾及氢氧化钠。2.根据权利要求1所述的地西他滨冻干制剂，其特征在于，地西他滨和葡甲胺的质量比为1:1～1.5。3.根据权利要求1所述的地西他滨冻干制剂，其特征在于，地西他滨和磷酸二氢钾的质量比为1:1.2～1.5。4.根据权利要求1所述的地西他滨冻干制剂，其特征在于，地西他滨和氢氧化钠的质量比为1:0.2～0.5。5.根据权利要求1～4任一项所述的地西他滨冻干制剂，其特征在于，各组分的重量百分比如下：6.根据权利要求5所述的地西他滨冻干制剂，其特征在于，各组分的重量百分比如下：7.根据权利要求5所述的地西他滨冻干制剂，其特征在于，地西他滨的单位剂量为10mg和50mg...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙长安，陈刚胜，徐丹丹，张晓瑜，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32