一种铱催化氢化不对称合成哌嗪衍生物的方法技术

一种铱催化不对称氢化合成手性哌嗪生物的方法，其用到的催化剂是铱的手性双膦配合物。反应能在下列条件下进行，温度：‑20‑70℃；溶剂：甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯；压力：10‑80个大气压；底物和催化剂的比例是50/l；催化剂为(1,5‑环辛二烯)氯化铱二聚体和手性双膦的配合物。3‑取代、3,5‑二取代和2,3‑二取代的吡嗪盐均能很好地被氢化，得到相应的手性哌嗪衍生物，对映体过量最高可达96％。本发明专利技术操作简便，原料易得，对映选择性高，产率好，为3‑取代、3,5‑二取代以及2,3‑二取代的哌嗪衍生物的合成提供了一条原子经济性，环境友好的路线。

Process for asymmetric synthesis of piperazine derivatives by iridium catalyzed hydrogenation

The invention relates to a method for synthesizing chiral piperazine by asymmetric catalytic hydrogenation of iridium, and the catalyst used is iridium chiral phosphine complexes. The reaction can be carried out under the following conditions: 20 temperature of 70 DEG C; solvent: toluene, tetrahydrofuran, ethyl acetate; pressure: 10 80 atmospheric pressure; the substrate and catalyst ratio is 50/l; catalyst (1,5 octadiene) iridium chloride two poly complexes and chiral diphosphine. 3, 3,5 two replace and replace the 2,3 two substituted pyrazine salt could well be hydrogenated to obtain chiral piperazine derivatives, the enantiomeric excess of up to 96%. The invention has the advantages of simple operation, easy to obtain raw materials, high enantioselectivity, good yields, substitution, 3 3,5 and two substituted piperazine derivatives synthesized two substituted 2,3 provides an atomic economy, environment friendly route.

【技术实现步骤摘要】
一种铱催化氢化不对称合成哌嗪衍生物的方法
本专利技术涉及一种铱催化氢化吡嗪盐，高收率、高对映选择性的合成手性哌嗪衍生物的方法。
技术介绍
手性哌嗪结构广泛存在于天然产物和药物活性分子中(式1)。虽然目前已有多种方法构建手性哌嗪结构，但是这些方法大多从手性氨基酸出发，经历关环、羰基还原等步骤，因此存在原料价格昂贵，合成路线长，步骤繁琐等缺点，而且羰基还原时手性中心易消旋化[(a)Dinsmore,C.J.；Beshore,D.C.Org.Prep.Proced.Int.2002,34,367；(b)Crestey,F.；Witt,M.；Jaroszewski,J.W.；Franzyk,H.J.Org.Chem.2009,74,5652；(c)Maity,P.；B.Org.Lett.2008,10,1473；(d)Kwon,S.H.；Lee,S.M.；Byun,S.M.；Chin,J.；Kim,B.M.Org.Lett.2012,14,3664；(e)Manna,S.K.；Panda,G.RSCAdv.2013,3,18332.]。若能从简单易得的吡嗪出发，经由不对称氢化，可以简洁、快速的合成手性哌嗪化合物，极大的缩短合成路线。由于吡嗪具有稳定的芳香性和较强的配位能力，吡嗪类化合物的不对称氢化报道很少。1997年，Fuchs等人完成了吡嗪化合物的首例不对称氢化。采用铑-双膦催化剂，他们成功实现了吡嗪-2-羧酸衍生物的不对称氢化，最高只取得78％的ee值，底物也仅限于吡嗪-2-羧酸衍生物[Fuchs,R.EuropeanPatentApplicationEP803502,1997.]。除了吡嗪的直接不对称氢化，Rossen等人设计了三步反应策略来实现吡嗪的氢化。首先，采用钯碳对底物进行部分氢化，然后上保护基，得到1,4,5,6-四氢吡嗪-2-羧酸衍生物，最后通过均相铑或钌催化剂实现不对称氢化。虽然能得到很好的对映选择性，但是步骤繁琐，底物范围也局限于吡嗪-2-羧酸衍生物[K.Rossen,S.A.Weissman,J.Sager,R.A.Reamer,D.Askin,R.P.Volante,P.J.Reider.TetrahedronLett.1995,36,6419.]。Ito等人也采用类似方法实现了吡嗪-2-羧酸衍生物的不对称氢化。[Kuwano,R.；Ito,Y.J.Org.Chem.1999,64,1232.]。结合以上背景，发展一种对映选择性高、步骤简单、底物适用范围广泛的体系，来实现吡嗪底物的不对称氢化具有重要的研究和应用价值。最近，我们小组成功的开发了一种烷基盐活化底物策略，该策略成功实现了吡啶和异喹啉衍生物的不对称氢化[(a)Ye,Z.-S.；Chen,M.-W.；Chen,Q.-A.；Shi,L.；Duan,Y.；Zhou,Y.-G.Angew.Chem.,Int.Ed.2012,51,10181；(b)Ye,Z.-S.；Guo,R.-N.；Cai,X.-F.；Chen,M.-W.；Shi,L.；ZhouY.-G.Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,3685；(c)Huang,W.-X.；Yu,C.-B.；Shi,L.；Zhou,Y.-G.Org.Lett.2014,16,3324.]。我们决定将该策略应用于吡嗪类底物。我们采用均相铱催化剂，通过对溶剂、氢气压力、反应温度以及手性配体的筛选，成功实现了三种不同取代的吡嗪盐的氢化，高收率、高对映选择性得到手性的哌嗪衍生物。该反应速度快、产物分离方便、副反应少，易于放大，为2-取代、3,5-二取代以及2,3-二取代吡嗪衍生物的不对称合成提供了一条简洁的路线。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种铱催化氢化高对映选择性的合成哌嗪衍生物的方法，对于2-取代底物，所用配体为(R,Sp)-tBu-JosiPhos，溶剂为甲苯和1,4-二氧六环混合(体积比1/1)，温度为-20℃，氢气压力为1200psi所得结果最佳，对映体过量最高可达91％。对于3,5-二取代的底物，所用配体为(R)-SegPhos效果最佳，d.r.>20:1，对映体过量最高可达93％。对于2,3-二取代的底物，所用配体为(R)-MP2-SegPhos效果最佳，d.r.>20:1，对映体过量最高可达96％。为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种铱催化不对称氢化合成3-羟基哌啶衍生物的方法，其催化体系为铱的双膦配合物，反应式和条件如下：式中：温度：-20-70℃；溶剂：甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、苯中的一种或两种的混合；氢气压力：10-90个大气压；时间：20-36小时；所述催化剂为(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物；所述X为氯负离子、溴负离子、碘负离子、三氟甲磺酸根负离子、高氯酸根负离子、四氟化硼负离子及六氟磷负离子中的一种；所述R1为C1-C20的烷基，苄基或含取代基的苄基，苄基苯环上取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙基氧羰基中的一种或二种；所述R为C1-C20的烷基、萘基、苯基或含有取代基的苯环，苯环上取代基为甲基、甲氧基、苄氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧羰基中的一种取代基或二种取代基或三种取代基或四种取代基；所述(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物是由铱的金属前体(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体([Ir(COD)Cl]2)和双膦配体在溶剂中室温搅拌10-15分钟而成；(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体与双膦配体的摩尔比为1:2.0-3.0，铱配合物在溶剂中的摩尔浓度为0.002-0.003mol/L。所述双膦配体为(R)-MeO-Biphep,(R)-SegPhos,(R)-MP2-SegPhos,(R,Sp)-JosiPhos,(S)-f-Binaphane中的一种。以(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体计，所述配合物摩尔量为氢化底物摩尔量的0.25％到1％。所述溶剂用量为每0.2毫摩尔氢化底物2到4毫升。本专利技术具有以下优点:1.反应活性和对映选择性高，反应完全，分离方便，能获得高收率。2.催化剂制备过程简单，操作简便。3.氢化反应条件温和，反应在-20-70℃下进行。4、比较传统的合成方法，此方法采用少量的铱催化剂就可以得到大量的手性哌嗪衍生物，合成路线简短，原子经济性高，底物适用范围广泛，具有很高的实用价值。本专利技术用到的催化剂是铱的手性双膦配合物。反应能在下列条件下进行，温度：-20-60℃；溶剂：甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯；压力：10-80个大气压；底物和催化剂的比例是50/l；催化剂为(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体和手性双膦的配合物。3-取代、3,5-二取代和2,3-二取代的吡嗪盐均能很好地被氢化，得到相应的手性哌嗪衍生物，对映体过量最高可达96％。本专利技术操作简便，原料易得，对映选择性高，产率好，为3-取代、3,5-二取代以及2,3-二取代的哌嗪衍生物的合成提供了一条原子经济性，环境友好的路线。具体实施方式下面通过实施例详述本专利技术；但本专利技术并不限于下述的实施例。实施例1：条件的优化在一充满氮气的手套箱中，向装有(1,5-环辛本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种铱催化不对称氢化合成哌嗪衍生物的方法，其催化体系为铱的双膦配合物，反应式和条件如下：

【技术特征摘要】
1.一种铱催化不对称氢化合成哌嗪衍生物的方法，其催化体系为铱的双膦配合物，反应式和条件如下：式中：温度：-20-70℃；溶剂：甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、苯中的一种或两种以上的混合；氢气压力：10-80个大气压；时间：20-36小时；所述催化剂为(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物；所述X为氯负离子、溴负离子、碘负离子、三氟甲磺酸根负离子、高氯酸根负离子、四氟化硼负离子及六氟磷负离子中的一种或两种以上；所述R1为C1-C20的烷基，苄基或含取代基的苄基，苄基苯环上取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙基氧羰基中的一种或二种以上，取代基的个数为1-5个；所述R为C1-C20的烷基、萘基、苯基或含有取代基的苯环，苯环上取代基为甲基、甲氧基、苄氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧羰基中的一种取代基或二种取代基或三种取代基或四种取代基；取代基的个数为1-5个。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物是由铱的金属前体(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体([Ir(COD)Cl]2)和双膦配体在溶剂中室温搅拌10-15分钟而成；(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体与双膦配体的摩尔比为1:2.0-3.0，铱配合物在溶剂中...

【专利技术属性】
技术研发人员：周永贵，黄文学，柳莲今，吴波，孙蕾，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：辽宁,21