一种(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种（R）‑1‑（6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基）2‑苯酯的制备方法，属于化学合成领域。在溶剂中，利用化合物（氯甲基）膦酸苯酯为起始原料，与碘化钠发生取代反应，经碱水解后与（S）‑1‑（6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基）丙‑2‑醇反应得终产物（R）‑1‑（6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基）2‑苯酯。本发明专利技术条件易控、后处理简单、副反应少、收率高，符合工业化生产的要求。

A (R) 1 (6 amino 9H 9 purine base) 2 preparation methods of benzene ester

The invention discloses a (R) 1 (6 amino 9H 9 purine base) method for preparing 2 benzene ester, which belongs to the field of chemical synthesis. In the solvent, using compound (chloromethyl) phosphonic acid phenyl ester as the starting material, a substitution reaction with sodium iodide, after alkaline hydrolysis and (S) 1 (6 amino 9H 9 purine base) C 2 alcohol reaction end products (R) (1 6 amino 9H) 2 base 9 purine benzene ester. The invention has the advantages of easy controlled condition, simple post-treatment, little side reaction and high yield, and meets the requirements of industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
一种(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制备方法
本专利技术属于药物化学领域的化学合成，是制备(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制备方法。
技术介绍
富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamidefumarate，TAF)是吉利德开发的一种新型核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)，富马酸替诺福韦艾拉酚胺是替诺福韦的前药。TAF的细胞渗透能力更强，因此可以在更小剂量下发挥与替诺福韦同等的药效。在临床试验中，该药已被证明在低于吉利德已上市药物Viread(富马酸替诺福韦二吡呋酯片，Viread，TDF)十分之一剂量时，就具有非常高的抗病毒效果，同时可改善肾功能和骨骼方面参数。(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯是富马酸替诺福韦艾拉酚胺的关键中间体。其结构式为：目前，一种(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的合成方法是：1)Colby,DeniseA.；Martins,AndrewAnthony等(US2013/90473A1,2013)公开了一种制备(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制备方法。以(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸为原料，与亚磷酸三苯酯缩合得到产物，该合成路线原料价格较高且分子利用率较低，不利于工业化的生产。其反应方程式如下：2)MerckSharpandDohmeCorp.；Butora,Gabor等(US2015/315221A1,2015)公开了(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制备方法。以(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸为原料，以DCC为缩合剂与苯酚缩合，得到目标产物苯基氢((((S)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸，该合成路线产率较低，反应时间较长，难以工业化生产。其反应方程式如下：
技术实现思路
为了克服现有技术中的上述缺陷，本专利技术目的是提出了一种合成(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的方法，所述方法副产物少，后处理简单，收率较高，反应总收率可达到42％-65％，更符合工业化的生产要求。本专利技术(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制备方法，包括下列步骤：a)在第一溶剂和碘化钠的作用下，式I发生取代反应，得到式II化合物(碘甲基)膦酸苯酯；b)在第二溶剂和碱的作用下，式II发生水解反应，得到式III化合物苯基氢(碘甲基)膦酸苯酯；c)在第三溶剂和碱的作用下，式III与(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-醇发生取代反应，得到式IV化合物(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯；其反应过程如下所示：其中，步骤a)中，所述的第一溶剂为乙腈或DMF，优选乙腈；式I化合物与碘化钠的摩尔比为1︰2-1︰3；优选地，为1︰2。其中，步骤b)中，所述的第二溶剂为乙腈或三氯甲烷；优选为乙腈。所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；优选地，为氢氧化钠；所述的还原反应完成后，还包括：减压蒸干第二溶剂，经离子交换树脂调pH至1，得到式III化合物。其中，步骤c)中，所述的第三溶剂为乙腈或DMF；优选地，为DMF。所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢氧化镁；优选地，为氢氧化钠。所述的还原反应完成后，还包括：减压蒸干第三溶剂，加入水并且调pH至2～3，抽滤后经MeOH:H2O＝1:1打浆进行提纯，得到式IV化合物。本专利技术的有益效果在于，本专利技术利用式I化合物(氯甲基)膦酸苯酯经反应得到目标化合物式IV(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯。本专利技术方法合成路线简短，条件易控，后处理简单，收率较高，可达到65％-75％，副产物少，纯度较高，也避免了柱层析等繁琐的纯化步骤，路线的可行性更强，易于工业化的生产。具体实施方式为了能够更清楚地理解本专利技术的
技术实现思路
，现结合实施例进一步说明如下：实施例11.1(碘甲基)膦酸苯酯的制备将10g(氯甲基)膦酸苯酯溶于50mL乙腈中，后加入9.88gNaI，80℃反应15小时，反应完全。抽滤去除残留固体，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯50mL与水50mL，有机层再用NaS2O3饱和溶液洗涤一次，有机层干燥蒸干，得9.76g产品，收率为73.6％。1H-NMR(CDCl3,400M)δ＝3.9(d,J＝3.2Hz,2H),7.21(m,J＝8Hz,6H),7.36(m,J＝8Hz,4H)MS(EI):m/e＝374.021.2(碘甲基)膦酸苯酯的制备将10g(氯甲基)膦酸苯酯溶于50mLDMF中，后加入9.88gNaI，80℃反应15小时，反应完全。抽滤去除残留固体，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯50mL与水50mL，有机层再用NaS2O3饱和溶液洗涤一次，有机层干燥蒸干，得6.4g产品，收率为48.3％。1H-NMR(CDCl3,400M)δ＝3.9(d,J＝3.2Hz,2H),7.21(m,J＝8Hz,6H),7.36(m,J＝8Hz,4H)MS(EI):m/e＝374.02实施例22.1苯基氢(碘甲基)膦酸苯酯的制备将11.7g的(碘甲基)膦酸苯酯溶于60mL的乙腈中，然后缓慢滴加1M的氢氧化钠溶液60mL。滴加完毕后反应体系逐渐变澄清，3小时后反应完全，减压蒸干容积，加入清水50Ml,乙酸乙酯洗涤三遍，水层离子交换树脂调pH至1，蒸干水相，经过石油醚：乙酸乙酯＝1：1打浆纯化，得产物7.65g，收率为82.08％。1H-NMR(CDCl3,400M)δ＝3.4(d,J＝3.2Hz,d),7.21(m,J＝8Hz,3H),7.4(m,J＝8Hz,2H)MS(EI):m/e＝298.02。2.2苯基氢(碘甲基)膦酸苯酯的制备将8.6g的(碘甲基)膦酸苯酯溶于60mL三氯甲烷的中，然后缓慢滴加1M的氢氧化钠溶液48mL。滴加完毕后反应体系逐渐变澄清，3小时后反应完全，减压蒸干容积，加入清水50mL,乙酸乙酯洗涤三遍，水层离子交换树脂调pH至1，蒸干水相，经过石油醚：乙酸乙酯＝1：1打浆纯化，得产物3.92g，收率为57.3％。1H-NMR(CDCl3,400M)δ＝3.4(d,J＝3.2Hz,d),7.21(m,J＝8Hz,3H),7.4(m,J＝8Hz,2H)MS(EI):m/e＝298.02。2.3苯基氢(碘甲基)膦酸苯酯的制备将10g的(碘甲基)膦酸苯酯溶于60mL乙腈的中，然后缓慢滴加1M的氢氧化钾溶液55mL。滴加完毕后反应体系逐渐变澄清，3小时后反应完全，减压蒸干容积，加入清水50mL,乙酸乙酯洗涤三遍，水层离子交换树脂调pH至1，蒸干水相，经过石油醚：乙酸乙酯＝1：1打浆纯化，得产物6.0g，收率为75.3％。1H-NMR(CDCl3,400M)δ＝3.4(d,J＝3.2Hz,d),7.21(m,J＝8Hz,3H),7.4(m,J＝8Hz,2H)MS(EI):m/e＝298.02。实施例33.1(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制备将3g(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-醇溶于40mL干燥的DMF中，冰浴下加入叔丁醇镁3.4g，氮气保护下反应0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(R)‑1‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)2‑苯酯的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：a)在第一溶剂和碘化钠的作用下，式I发生取代反应，得到式II化合物(碘甲基)膦酸苯酯；b)在第二溶剂和碱的作用下，式II发生水解反应，得到式III化合物苯基氢(碘甲基)膦酸苯酯；c)在第三溶剂和碱的作用下，式III与(R)‑1‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)丙‑2‑醇发生取代反应，得到式IV化合物(R)‑1‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)2‑苯酯；其反应过程如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：a)在第一溶剂和碘化钠的作用下，式I发生取代反应，得到式II化合物(碘甲基)膦酸苯酯；b)在第二溶剂和碱的作用下，式II发生水解反应，得到式III化合物苯基氢(碘甲基)膦酸苯酯；c)在第三溶剂和碱的作用下，式III与(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-醇发生取代反应，得到式IV化合物(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯；其反应过程如下所示：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中，所述的第一溶剂为乙腈或DMF。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中，所述的式I化合物与碘化钠的摩尔比为1︰2-1︰3。4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：占莉，丘佳焜，徐运楠，王思洋，姜能桥，姜建桥，罗宇，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31