异土木香内酯衍生物及其盐制造技术

异土木香内酯衍生物及其盐，提供了如一种如式(I)所示的异土木香内酯衍生物；成盐的酸为无机酸或有机酸，所述的无机酸选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亚硒酸、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸，所述有机酸选自柠檬酸、马来酸、D‑苹果酸、L‑苹果酸、DL‑苹果酸、L‑乳酸、D‑乳酸、DL‑酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1‑萘磺酸、2‑萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、苯甲酸或取代苯甲酸。

Lactone derivatives and salts thereof

Isoalantolactone derivatives and salts thereof, provided as a type (I) isoalantolactone derivatives shown; salt acid as inorganic acid or organic acid, the inorganic acid from hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, boric acid and carbonate. Selenite, phosphomolybdic acid, phosphorous acid, sulfuric acid, the organic acid selected from citric acid, maleic acid, malic acid, L D malic acid, malic acid, L DL D lactic acid, lactic acid, DL acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, pentanoic acid, oleic acid, lauric acid, methyl benzene sulfonic acid, 1 naphthalene sulfonic acid and 2 naphthalene sulfonic acid, phthalic acid, tartaric acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, glycolic acid, mercaptan acid, glycine, sarcosine, sulfonic acid, nicotinic acid and picolinic acid, isonicotinic acid, benzoic acid or substituted benzoic acid.

【技术实现步骤摘要】
异土木香内酯衍生物及其盐
：本专利技术属于涉及土木香内酯衍生物及其盐及其应用与制剂。
技术介绍
：土木香(Inulahelenium)为菊科(Compositae)旋覆花属植物，多年生草本，根供药用。有健脾和胃、调气解郁、止痛安胎功能，用于胸胁、脘腹胀痛，呕吐泻痢，胸胁挫伤，岔气作痛，胎动不安等症。土木香挥发油中含有土木香内酯、异土木香内酯等成分，其化学结构与山道年类似，对猪、犬、猫均有驱虫作用，其疗效较山道年优，且毒性较低。异土木香内酯(CAS：470-17-7)属于倍半萜类化合物，是土木香药材中含量较高的主要有效成分之一。其结构如下所示，近年来研究发现土木香中的倍半萜-土木香内酯类成分有抗肿瘤细胞增值的作用和抗结核分支杆菌等新作用。分别在1999年和2002年，Charles和Konishi等人在对土木香内酯类化合物的药理作用进行研究后，提出α-亚甲基-γ-内酯可能是该类化合物抗肿瘤细胞增值和抗结核分支杆菌的必须功能基团。但由于异土木香内酯的水溶性较差，难于以常规给药途径作用于人体，且经过进一步实验发现土木香内酯的毒性较大。中国专利CN2009100742161公开了一种异异土木香内酯衍生物及其盐，并公开了将异土木香内酯的13位亚甲基改造成为胺基，使其具有较好的水溶性，口服生物利用度较高，在抗肿瘤活性方面，其药效较原化合物更高，毒性更小。但该文献仅公开了对肿瘤细胞进行体外抑瘤实验的数据，在动物实验中我们发现，该化合物的口服毒性较大，难于真正应用于临床，且本身水溶性并不理想，在进行毒性实验和动物体内抑瘤实验时的效果均不令人满意，没有临床应用的价值。因此在现有技术基础上，对土木香内酯进行结构改造，并提供一种新的异土木香内酯衍生物以显著提高其用于癌症等疾病治疗时的效果，并降低其细胞毒性，并通过将该衍生物制备成为作为前体药物的衍生物盐，克服原药水溶性差，半衰期短，生物利用度低等缺点，成为现有技术中亟待解决的问题。
技术实现思路
为解决前述问题，本专利技术提供了一种异土木香内酯衍生物及其盐，含有作为活性成分的异土木香内酯衍生物盐及至少一种可药用载体的治疗癌症药物组合物，以及式(I)异土木香内酯衍生物盐在制备治疗癌症药物中的应用。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供如下的技术方案：提供了一种如式(I)所示的异土木香内酯衍生物，式(I)中，R1＝H或-OR2R2选自H、TBDPS、Ts、Ms、TBS、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基；Y＝氧或单键R3和R4可以相同或不同，分别为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R3、R4和N原子形成3-9元环的环状结构，环状结构上可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基。R3和R4优选为氢、碳原子数为1-8的烷基或环烷基。更优选R3和R4均为甲基，所述异土木香内酯衍生物优选为式(I-II)、式(I-III)或式(I-IV)化合物本专利技术还提供了一种所述异土木香内酯衍生物盐，所述成盐的酸为无机酸或有机酸，所述无机酸选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亚硒酸、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸，所述有机酸选自柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、苯甲酸或取代苯甲酸。所述异土木香内酯衍生物盐优选为富马酸盐。更优选为式(II)、式(III)或式(IV)化合物化合物本专利技术还提供了所述异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗癌症药物中的应用；所述异土木香内酯衍生物盐为式(II)化合物、式(III)或式(IV)化合物，所述异土木香内酯衍生物为式(I-II)化合物、式(I-III)化合物或式(I-IV)化合物。本专利技术还提供了所述异土木香内酯衍生物及其盐在制备抗炎药物中的应用；所述异土木香内酯衍生物盐为式(II)化合物、式(III)或式(IV)化合物，所述异土木香内酯衍生物为式(I-II)化合物、式(I-III)化合物或式(I-IV)化合物。本专利技术还提供了所述异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗甲状腺炎药物中的应用；所述异土木香内酯衍生物盐为式(II)化合物、式(III)或式(IV)化合物，所述异土木香内酯衍生物为式(I-II)化合物、式(I-III)化合物或式(I-IV)化合物。本专利技术还提供了所述异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗炎症性肠病药物中的应用；所述异土木香内酯衍生物盐为式(II)化合物、式(III)或式(IV)化合物，所述异土木香内酯衍生物为式(I-II)化合物、式(I-III)化合物或式(I-IV)化合物。所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩病。本专利技术还提供了所述异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用；所述异土木香内酯衍生物盐为式(II)化合物、式(III)或式(IV)化合物，所述异土木香内酯衍生物为式(I-II)化合物、式(I-III)化合物或式(I-IV)化合物。本专利技术还提供了一种药物组合物，其特征是含有作为活性成分的至少一种式(II)化合物、式(III)化合物或式(IV)化合物和至少一种可药用的辅料。本专利技术通过异土木香内酯进行结构改造，提供了新型异土木香内酯衍生物及其盐，在药理实验中我们发现，本专利技术提供的新型异土木香内酯衍生物及其盐，在具有体外抗癌活性的基础上，在荷瘤小鼠的抑瘤实验中表现出了优异的性能。尤其是本专利技术优选的化合物(I-II)、(I-III)(I-IV)及作为其前体药物的化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)，不但具有较高的抑瘤率，更重要的是大幅度的提高了实验动物的生存期。从而可以在制备抗癌药物中得到应用。同时在其他动物实验中本专利技术提供的异土木香内酯衍生物及其盐还表现出对肺纤维化及炎症性肠病、甲状腺炎等自身免疫性炎症疾病的良好效果。具体实施方式为了理解本专利技术，下面以实施例进一步说明本专利技术，但不意于限制本专利技术的保护范围。实施例1：化合物(II)的制备1)化合物(1.1)的制备1)异土木香内酯(1.0g,4.3mmol)溶解在二氯甲烷(16mL)中，缓慢分批向体系中加入过氧苯甲酸(1.1g,5.2mmol)，室温下反应3小时，饱和硫代硫酸钠(16mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(16mL×3)，饱和碳酸氢钠水溶液(16mL)洗涤有机相，干燥浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得化合物1.2(白色固体，984mg，产率92.0％)。2)化合物(I-II)的制备，将步骤1)得到的化合物1.2溶解在二氯甲烷(98mL)中，依次向体系中加入碳酸钾(16.4g,118.9mmol)和二甲胺盐酸盐(4.8g,59.4mmol),混合体系搅拌回流反应3小时，反应结束后，抽滤除去反应液中的固体，滤液用水洗涤(80mL×本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)所示的异土木香内酯衍生物，

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的异土木香内酯衍生物，式(I)中，R1＝H或-OR2R2选自H、TBDPS、Ts、Ms、TBS、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基；Y＝氧或单键R3和R4可以相同或不同，分别为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R3、R4和N原子形成3-9元环的环状结构，环状结构上可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基。2.如权利要求1所述的异土木香内酯衍生物，其特征是R3和R4优选为氢、碳原子数为1-8的烷基或环烷基。3.如权利要求2所述的异土木香内酯衍生物，其特征是R3和R4均为甲基。4.如权利要求3所述的异土木香内酯衍生物，其特征所述异土木香内酯衍生物选自式(I-II)、式(I-III)或式(I-IV)化合物5.如权利要求1～4任一所述的异土木香内酯衍生物盐，其特征是所...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨诚，杨光，孙涛，周红刚，高险，刘双伟，盛彭真，王常骅，卢聘，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12