一种洛索洛芬钠的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及有机合成技术领域，具体为一种洛索洛芬钠的制备工艺，本发明专利技术提供了一种具有式5结构的化合物并提供了其制备方法和用途，

【技术实现步骤摘要】
一种洛索洛芬钠的制备工艺
本专利技术涉及有机合成
，具体为一种洛索洛芬钠的制备工艺。
技术介绍
洛索洛芬钠属于苯丙酸类非甾体消炎药，由日本三共株式会社首先研制，其化学名称为：2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠，结构式如下：中国药物化学杂志20(1)25-28，2010以4-甲基苯乙酮为原料，经硼氢化钠还原得到化合物I，化合物I不需要纯化直接氯化得到化合物II，化合物II在相转移催化剂存在下氰化得化合物III，化合物III在碱性条件下加热水解、酸化后得到化合物IV。以过氧化苯甲酰作引发剂引发溴化反应，制备得到化合物V，化合物V与甲醇进行酯化反应得到化合物VI，VI在碱性条件下与2-乙氧羰基环戊酮缩合得到化合物VII，然后用质量分数为48％的HBr在乙酸中加热水解脱羧得到洛索洛芬酸，进而制得洛索洛芬钠，其合成路线如下：中国新药杂志2000年第9卷第11期765-767公开了类似的合成路线：中国医药工业杂志1998，29(12)，531-533以苯甲烷与2-氯代丙酰氯反应制备得到化合物2，化合物2在TsOH催化下与新戊二醇反应得到化合物3，然后2-对甲苯基丙酸锌作用下得到化合物4，化合物4与Br2发生自由基反应得到化合物5，化合物5经酯化得到化合物6，再与2-乙氧羰基环戊酮反应，经酸化，成盐得到洛索洛芬钠，其合成路线如下：以上传统工艺均是以对溴代甲苯基丙酸或其酯与2-乙氧羰基环戊酮缩合得到的产物为关键中间体，然后经脱羧，成盐得到洛索洛芬钠；鉴于洛索洛芬钠的良好药物前景，有必要开发新的工艺路线，以克服现有技术中反应路线长、环境污染大、不利于工业化等缺点。
技术实现思路
为了克服现有技术中存在的技术问题，本专利技术采用如下技术方案：第一方面，本专利技术提供了一种具有如下式5结构的化合物：其中R代表C1～C20的烷基。优选的式V化合物具有如下式5结构：第二方面，本专利技术提供了一种具有式5结构化合物的制备方法：由1-(4-吗啡啉)环戊烯与化合物4反应制备得到：其中所述1-(4-吗啡啉)环戊烯由吗啉与环戊酮在对甲苯磺酸催化下得到。所述的式5化合物的制备，优选的反应溶剂为本领域中熟知的，如烷烃类化合物己烷、庚烷、环己烷、戊烷等；芳烃类化合物苯、甲苯、二甲苯等；优选芳烃类化合物，它们的分水效果比较理想，可以提高反应速率。优选的反应温度为60-140℃。其中所述的式4化合物的制备可由下述反应方程式概括：具体的描述如下：(1)1-(1-氯甲基)-4-甲基苯与镁反应后通入二氧化碳气体得到式1化合物。1-(1-氯甲基)-4-甲基苯与镁的反应的优选温度为-10～60℃；更优选的反应温度为-10～20℃，在此优选温度下，可以有效的避免1-(1-氯甲基)-4-甲基苯形成格式试剂后发生自身偶联，即避免下式A结构副产物的产生：该步反应优选的反应溶剂为醚类溶剂，如四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、乙醚等。(2)式1化合物在偶氮二异丁腈或过氧苯甲酰存在下与NBS发生自由基反应制备得到式2化合物。所述反应优选的反应温度为20-80℃，更优选的反应温度为35-45℃，由于苄位自由基反应难以控制，在此温度下进行反应，可以有效的抑制副反应的发生。优选的所述式1化合物与NBS的摩尔用量比为1：(0.7～1.5)；更优选为1：(0.8～0.95)，在该摩尔比率下，原料虽然不能够转化彻底，但可以有效的抑制二溴代副反应的发生，从而有效的提高反应产品的收率和纯度。中国新药杂志2000年第9卷第11期765-767采用溴素为反应试剂，反应重复效果差，经专利技术人重复收率为30-40％，制约了该步骤的工业可操作性。(3)式2化合物在固体超强酸催化下与甲醇反应制备得到式3化合物。传统工艺多采用浓硫酸作为催化剂，这样会产生大量无法回收的废酸，对环境并不友好。而采用固体超强酸为催化剂制备化合物3，可以回收利用，大大减少了废物的排放，对环境比较友好，属于一种绿色合成工艺。(4)式3化合物转化为式4化合物。第一种反应条件：式3化合物在碱存在下与二甲基亚砜反应得到式4化合物。其中所述碱优选为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾。所述式3化合物与碱的摩尔用量比优选为1：(1～2)。第二种反应条件：式3化合物在高碘酸钠或高碘酸钾存在下得到化合物4。该反应优选在二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺存在下进行。第三种反应条件：式3化合物在酸催化剂下与六亚甲基四胺反应，再用酸处理后得到化合物4。所述的酸可以为醋酸，硫酸，三氟乙酸，甲酸，盐酸、稀硝酸、磷酸以及这些酸的混合酸。前两种合成方法得到的粗品不干净，需要色谱分离。第三种合成方法得到的粗品比较干净，不必精制可以直接用于下一步反应，并且优选的酸为盐酸。第三方面，本专利技术提供了式5结构化合物的用途，用于制备洛索洛芬钠，具体可以由下述反应方程式概括：具体描述如下：(5)式5化合物经钯碳或兰尼镍催化氢化得到式6化合物。优选的氢气压力为0.1～0.5Mpa，优选的反应温度为-10～30℃，优选的反应时间为2～20小时.其中兰尼镍的反应选择性比钯碳更高，得到产物更干净，反应易于控制。化合物5氢化还原过程中，产物6会被过度还原，按照下列反应方程式反应：而导致产率降低。本方法采用低压、低温条件还原，虽然反应时间较长，但有效抑制了副反应的发生，提高了产物6的收率。(6)式6化合物在碱作用下得到洛索洛芬钠。所述碱可以为氢氧化钠或氢氧化钾。同理的按照本专利技术上述提供的技术方案，本领域技术人员能够轻易的得到如下合成路线2：其中R的定义与前文相同。利用本专利技术公开的技术方案制备得到的洛索洛芬钠产品纯度高，可工业化操作强，因此具有良好的应用前景。具体实施方式为了更好的理解本专利技术的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本专利技术的内容所做的限制。实施例1：2-(4-甲基苯基)丙酸(化合物1)的制备取250ml三口瓶，加恒压滴液漏斗，向反应瓶中投入镁屑(2.70g112.2mmol)，氮气置换三次后保护。1-(1-氯甲基)-4-甲基苯(15.76g102.0mmol)加入THF(100ml)混合均匀后置于恒压滴液漏斗中。室温(20～25℃)下向反应瓶内滴加1-(1-氯甲基)-4-甲基苯/THF(10ml)溶液，开启磁力搅拌，反应瓶内温度逐渐上升至50℃。于45～50℃滴加剩余的1-(1-氯甲基)-4-甲基苯/THF溶液。滴加完成后于45～50℃保温反应2.0h。保温结束后降温至0℃，于0～5℃向反应液中通二氧化碳气体至反应完全。反应结束后向反应瓶内加入20ml水淬灭反应，于0～5℃加入浓盐酸条pH＝6后分出有机相，水相加入50mlMTBE萃取一次，合并有机相后加入100ml饱和食盐水洗涤一次。再加入5％NaOH水溶液(90ml112.2mmol)于20～25℃搅拌10min后分出水相，弃去有机相。水相加MTBE(50ml)洗涤，再加浓盐酸调pH＝6后用MTBE(80ml×2)萃取两次，合并有机相加入饱和食盐水(100ml)洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，得淡黄色油状液体2-(4-甲基苯基)丙酸(6.0g36.54mmol)，摩尔收率35.8％，HPLC纯度81.3％。实施例2：2-(4-甲基苯基)丙酸(化合物1)的制备取250ml三口瓶，加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式5结构的化合物：

【技术特征摘要】
2015.11.12 CN 20151076837421.一种具有式5结构的化合物：2.一种具有式5结构的化合物的制备方法，由1-(4-吗啡啉)环戊烯与化合物4反应制备得到：3.根据权利要求2所述的制备方法，进一步包括式3化合物转化为式4化合物的步骤：4.根据权利要求3所述的制备方法，式3化合物与六亚甲基四胺反应，再用酸处理后，得到所述的式4化合物。5.根据权利要求3或4所述的制备方法，进一步包括式2化合物在固体超强酸催化下与甲醇反应转化为式3化合物的步骤：6...

【专利技术属性】
技术研发人员：张现毅，贺志，胡杜芬，高红军，李原强，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33