一种芳基丙酸类化合物及其制药用途制造技术

本发明专利技术公开了一种芳基丙酸类化合物及其制药用途。本发明专利技术是以洛索洛芬在代谢过程中最具活性的醇代谢物为母核，制备了一系列磷酸酯、磺酸酯、碳酸酯、氨基酸酯等衍生物。所得衍生物能够增强抗炎镇痛的药效，减轻毒性反应，具有良好的代谢动力学性质。同时，也大大降低了药物对胃肠道的刺激作用，提高了病人用药顺应性，是一种颇具潜力的非甾体抗炎镇痛药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种芳基丙酸类化合物及其制药用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种芳基丙酸类衍生物及其可药用盐，以及在非甾体类抗炎药的治疗领域中的应用。
技术介绍
洛索洛芬钠(LoxoprofenSodium)是一种对环氧化酶COX-1和COX-2均有抑制作用的消炎镇痛药。作为首个被合成的芳基丙酸类的前体型的非甾体抗炎药，洛索洛芬钠的疗效主要表现为镇痛作用显著，消炎、解热作用与其他同类药疗效相当。临床试验表现为口服后在人体内代谢为trans-OH型药物，同时在肝和血浆中浓度分布比其他部位高，之后便迅速转变为葡萄糖类结合物，最后以尿液的形式排出体外。洛索洛芬钠的镇痛效果比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生要强10-20倍，还具有作用效果迅速且显著、毒副作用小、临床应用范围广等优点。经过长期临床实践，早先被视为“完美”的COX-2特异性抑制剂也逐步暴露出如下问题：(1)疗效并未增加，(2)不良反应并未减少；(3)导致溃疡率短期内降低，长期使用无差异；(4)严重的心肌梗塞出现。因此，如何寻找毒副作用小的、更为安全有效的非甾体抗炎药成为业界研发的热点之一。前药设计是药物开发中的常用策略之一。前体药物多含有酯键，其在体内可被酯酶或具有水解活性的类酯酶水解为活性药物分子。前药设计通常是为了提高原型药物的水溶性等理化性质，改善原药吸收效率，提高代谢稳定性，或是降低原药的毒副作用。
技术实现思路
本专利技术中根据洛索洛芬在体内活性生成的反式醇代谢物为母体，以反式环戊醇上的手性羟基为出发点，设计并制备了一系列的酯类衍生物，如磷酸酯、磺酸酯、碳酸酯、氨基酸酯等。本专利技术提供一种如式I结构的芳基丙酸类衍生物，以及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，取代基A选自：其中，G1或G2各自独立地表示羟基、直链或支链的C1～C6烷烃或直链或支链的C1～C6烷氧基；或G1、G2环合成含有杂原子的五元环、六元环或七元环；G3或G4各自独立地表示氢、羟基、直链或支链的C1～C6烷烃、直链或支链的C1～C6烷氧基或苯基；或G3、G4环合成含有杂原子的五元环、六元环或七元环；m＝2或3；n＝0～6；E为CH、C(CH3)或N；或者，取代基A选自氨基酸去掉羧基中的羟基后余下的基团。优选的，式I结构化合物的盐选自钠盐、钙盐、锌盐、镁盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、组氨酸盐或氨丁三醇盐。特别优选的，盐型选自钠盐、精氨酸盐、赖氨酸盐或氨丁三醇盐。在一种优选方案中，G1或G2各自独立地表示羟基、C1～C5烷烃或C1～C5烷氧基。在一种优选方案中，G3或G4各自独立地表示氢、羟基、C1～C5烷烃或苯基；或G3、G4环合成含有氮原子的五元环、六元环或七元环。优选的，当取代基A选自：时，m选自2或3，n选自0、1、2、3或4；E选自CH、C(CH3)或N；G1或G2各自独立地选自羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基或正戊基氧基；G3或G4各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或苯基；或者G3、G4环合成含有氮原子的五元环、六元环或七元环。本专利技术中，基团中，m为2时，该基团为当m为3时，该基团为其所形成的式I化合物是环状的磷酸酯。优选的，当取代基A是氨基酸去掉羧基中的羟基后余下的基团时，所述氨基酸选自甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、亮氨酸、丙氨酸或甲硫氨酸。优选地，本专利技术式I化合物，可选自a组、b组、c组、d组、e组、f组中的下列化合物：进一步优选地，本专利技术式I化合物，选自下列化合物：更进一步优选地，本专利技术式I化合物，选自下列化合物：本专利技术还提供了式I化合物的合成方法，即化合物从组a到组f的制备方法。当式I化合物中取代基A为反应式如下所示，将式II化合物在碱性条件下与磷酰氯起始物，即进行缩合反应即得。所述碱性条件可使用无机碱，例如氢氧化钠、碳酸钾；或有机碱，例如三乙胺，二异丙基乙胺。所述磷酰氯起始物，可以购买市售品，也可以采用相应的烷基醇与三氯氧磷制备得到。当式I化合物中取代基A为具体地，反应式如下所示，其中，2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环己烷的制备可以通过三氯氧磷在低温下与1，3-丙二醇的环合反应制得，详见“具体实施方式”部分。当式I化合物中取代基A为反应式如下所示，将式II化合物在碱性条件下与磺酰氯起始物，即进行缩合反应即得；所述碱性条件选自氢氧化钠，碳酸钾，三乙胺或二异丙基乙胺。当起始原料是牛磺酸时，还需要增加氨基的上保护基和脱除保护基的步骤。不常见的磺酰氯的合成如下所示，当式I化合物中取代基A为反应式如下所示，将式II化合物在碱性条件下与碳酰氯起始物，即进行缩合反应即得。所述碱性条件选自氢氧化钠，碳酸钾，三乙胺或二异丙基乙胺。碳酰氯起始物可由相应的醇化物在三光气(BTC)的作用下制得，当式I化合物中取代基A为反应式如下所示，将式II化合物在碱性条件下与羧基酰氯起始物，即进行缩合反应即得。所述碱性条件选自氢氧化钠，碳酸钾，三乙胺或二异丙基乙胺。羧基酰氯起始物可由相应的羧基化物在氯化亚砜的作用下下制得，当取代基A为氨基酸的羧基对应的酰基部分的结构，可通过Boc保护基或Cbz保护基对氨基进行保护后，再采用多胎合成中常用的缩合剂，如DCC，DIC，HOBT，进行缩合反应，最后脱除氨基保护基即得。这是本领域技术人员熟知的方法，详见“具体实施方式”部分。除非另外说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义：“烷基”表示1‐20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1‐20”或“C1～C20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。含1－5个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1‐10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2‐丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1‐4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2‐丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1‐3个，最优选1或2个取代基，它们独立地优选自以下的基团：卤素、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂脂环基。“芳基”表示1至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O‐氨基甲酰基、N‐氨基甲酰基、O‐硫代氨基甲酰基、N‐硫代氨基甲酰基、C‐酰氨基、N‐酰氨基、硝基、N‐磺酰氨基、S‐磺酰氨基。优选地，芳基可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、羟基、巯基、氰基、N‐酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N‐磺酰氨基。“杂环基”表示单环或稠合环基团，它为饱和或不饱基团，一般在环中具有5到9个环原子，其中一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I结构的芳基丙酸类化合物，以及其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.22 CN 20151043278731.一种如式I结构的芳基丙酸类化合物，以及其药学上可接受的盐，其中，取代基A选自：其中，G1或G2各自独立地表示羟基、直链或支链的C1～C6烷烃或直链或支链的C1～C6烷氧基；或G1、G2环合成含有杂原子的五元环、六元环或七元环；G3或G4各自独立地表示氢、羟基、直链或支链的C1～C6烷烃、直链或支链的C1～C6烷氧基或苯基；或G3、G4环合成含有杂原子的五元环、六元环或七元环；m＝2或3；n＝0～6；E为CH、C(CH3)或N；或者，取代基A选自氨基酸去掉羧基中的羟基后余下的基团。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式I结构化合物的盐选自钠盐、钙盐、锌盐、镁盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、组氨酸盐或氨丁三醇盐。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，G1或G2各自独立地表示羟基、C1～C5烷烃或C1～C5烷氧基；G3或G4各自独立地表示氢、羟基、C1～C5烷烃或苯基；或G3、G4环合成含有氮原子的五元环、六元环或七元环。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，当取代基A选自时，m选自2或3，n选自0、1、2、3或4；E选自CH、C(CH3)或N；G1或G2各自独立地...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶海，晁阳，郭彦飞，丁伯祥，曹卫，魏丹，闵涛，
申请(专利权)人：南京海融医药科技股份有限公司，南京海融制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32